应激通过一种依赖停滞的机制诱导DCP2翻译

整合应激反应（integrated stress response, ISR）在全局范围内抑制蛋白质合成，同时选择性地允许一小部分应激响应性mRNA进行翻译，其中许多mRNA包含上游开放阅读框或重叠开放阅读框（uORFs/oORFs）。尽管诸如ATF4等转录本的翻译诱导经典上被归因于三元复合物可用性降低所导致的延迟再起始，但uORFs和oORFs如何实现ISR选择性翻译的机制仍未得到充分阐明。在此，我们利用ISR早期激活期间的核糖体谱分析并结合报告基因实验，鉴定出编码主要mRNA去帽酶的DCP2是一个此前未被识别的ISR诱导转录本。我们表明，DCP2的翻译诱导依赖于一个重叠ORF，其保守的3'区域对应于一个核糖体停滞位点，并作为一种强效抑制元件发挥作用。在应激条件下，DCP2的oORF和主ORF的翻译水平均增加，表明应激可解除该抑制元件介导的抑制作用。这揭示了一种ISR依赖性的基因调控方式：嵌入于uORF或oORF中的新生肽或停滞元件所介导的抑制在应激条件下被解除，从而诱导翻译。

整合性应激反应（ISR）在全局范围内抑制蛋白质合成，同时选择性地允许一小部分应激响应性mRNA发生翻译，其中许多包含上游开放阅读框或重叠开放阅读框（uORFs/oORFs）。尽管ATF4等转录本的翻译诱导在经典上被归因于三元复合物可用性降低所导致的延迟再起始，但uORFs和oORFs如何实现ISR选择性翻译的机制仍未得到充分阐明。

在本研究中，我们结合ISR早期激活期间的核糖体谱分析与报告基因实验，鉴定出编码主要mRNA去帽酶的DCP2是一个此前未被识别的ISR诱导型转录本。我们表明，DCP2的翻译诱导依赖于一个重叠ORF，其保守的3'区域对应于核糖体停滞位点，并作为一种强效抑制元件发挥作用。在应激条件下，DCP2的oORF和主ORF的翻译水平均增加，这表明应激可解除该抑制元件介导的抑制作用。这揭示了一种ISR依赖性的基因调控模式：嵌入于uORF或oORF中的新生肽或停滞元件所介导的抑制可在应激条件下被解除，从而诱导翻译。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.746704v1?rss=1

🏷️ 整合应激反应 翻译调控 核糖体停滞 重叠开放阅读框 DCP2 核糖体谱分析