免疫检查点VISTA的表达代表癌细胞的分化状态并在调控肌动蛋白细胞骨架中发挥作用

免疫检查点阻断彻底改变了癌症治疗，但其治疗效果仍然有限。针对新近鉴定的免疫检查点的阻断临床试验并未显示出令人鼓舞的结果，这提示仅仅在免疫背景下理解免疫检查点在癌症中的功能可能是不充分的。在本研究中，我们发现，在异种移植肿瘤中，免疫检查点VISTA（或VSIR）与促进免疫逃逸的致癌蛋白、神经干性因子SETDB1呈互斥表达模式，这表明VISTA高表达的细胞代表了一种分化程度较高、因此恶性较低或非恶性的肿瘤状态。非神经分化因子HHEX、MYOD1和PPARG促进VISTA表达，而致癌蛋白KRAS（及其突变体KRAS(G12D)）和SOX2——二者均为胚胎神经因子——则抑制VISTA表达。这一趋势可由“神经干性是癌细胞核心属性”这一发现加以推断。在癌细胞中人为操控VISTA表达并未对细胞致瘤性和分化状态产生显著影响，但导致了细胞形态和肌动蛋白细胞骨架的变化。从机制上看，VISTA调控一个关键的细胞骨架调节因子WASF2，从而引起细胞形态改变，而这可能会干扰免疫反应的信号转导。结果表明：1）肿瘤中某种蛋白的高表达可能代表一种恶性较低或非恶性的状态，针对这类蛋白进行靶向可能会使恶性细胞保持完整，从而导致较弱甚至无治疗效果，这是靶点选择时值得考虑的一个关键因素；2）免疫检查点在细胞中可能还发挥其他作用，而这些作用会干扰抗肿瘤免疫的调控。

免疫检查点阻断已经彻底改变了癌症治疗，但其治疗效力仍然有限。针对新近鉴定的免疫检查点的阻断临床试验并未显示出令人鼓舞的结果，这提示仅仅在免疫背景下理解免疫检查点在癌症中的功能可能是不充分的。在本研究中，我们发现，在异种移植肿瘤中，免疫检查点VISTA（或VSIR）与促进免疫逃逸的致癌蛋白、神经干性因子SETDB1呈互斥性表达模式，这表明VISTA高表达的细胞代表肿瘤中一种分化程度较高、因此恶性较低或不具有恶性的状态。非神经分化因子HHEX、MYOD1和PPARG促进VISTA表达，而致癌蛋白KRAS（及其突变体KRAS(G12D)）和SOX2——二者均为胚胎神经因子——则抑制VISTA表达。根据“神经干性是癌细胞核心属性”这一发现，可以推断出这种趋势。在癌细胞中人为操纵VISTA的表达，并未对细胞致瘤性和分化状态产生显著影响，但导致了细胞形态和肌动蛋白细胞骨架的改变。从机制上看，VISTA通过调控一个关键的细胞骨架调节因子WASF2，引起细胞形态变化，而这可能会干扰免疫应答的信号转导。上述结果提示：1）肿瘤中某种蛋白的高表达可能代表一种恶性较低或无恶性的状态，针对这类蛋白的靶向治疗可能会使恶性细胞保持完整，从而导致较弱甚至没有治疗效力；这是靶点选择中值得考虑的一个关键因素；2）免疫检查点在细胞中可能还发挥其他作用，而这些作用会干扰抗肿瘤免疫的调控。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.24.746888v1?rss=1

🏷️ VISTA 免疫检查点 癌细胞分化 肌动蛋白细胞骨架 WASF2