肿瘤对溶酶体酸化的调控促进脂蛋白同化和铁死亡抗性

溶酶体是酸性细胞器，通过促进营养获取和代谢适应为癌症进展提供动力；然而，癌细胞维持其特化溶酶体功能所依赖的决定因素尚未被充分阐明。值得注意的是，摄取脂蛋白中的膳食抗氧化剂这一依赖溶酶体的过程，能够保护肿瘤免受铁死亡这种氧化性细胞死亡形式的影响，这提示肿瘤可能演化出增强该过程的机制。在本研究中，我们采用遗传筛选鉴定溶酶体依赖性脂蛋白摄取和铁死亡耐受性的调控因子，并发现ZNF217——一种在人类癌症中经常发生扩增的转录调控因子——是驱动肿瘤溶酶体功能和铁死亡耐受性的关键因素。ZNF217通过转录性维持内溶酶体蛋白RAB11FIP4，促进脂蛋白摄取。ZNF217或RAB11FIP4任一者的缺失均会在多种癌症类型中损害溶酶体酸化，进而导致脂蛋白摄取缺陷、脂质过氧化增加、对铁死亡的敏感性升高以及肿瘤生长受损。从机制上看，RAB11FIP4通过维持RAB7A活性来增强溶酶体酸性。最后，在乳腺癌细胞系和患者来源类器官中，破坏ZNF217——这一与ZNF217表达相关的肿瘤背景——会降低溶酶体酸性，并通过提高对铁死亡的敏感性而抑制癌症生长。综上，我们鉴定出对溶酶体酸化的转录调控是一种关键的代谢适应机制，使肿瘤能够获取细胞外抗氧化剂并促进肿瘤进展。

溶酶体是酸性细胞器，可通过促进营养获取和代谢适应来推动癌症进展；然而，癌细胞维持其特化溶酶体功能的决定因素尚未被充分阐明。值得注意的是，膳食抗氧化剂在脂蛋白中的同化是一个依赖溶酶体的过程，该过程可保护肿瘤免于发生铁死亡——一种氧化性细胞死亡形式——这提示肿瘤可能进化出增强这一过程的机制。在本研究中，我们采用遗传筛选来鉴定溶酶体依赖性脂蛋白同化和铁死亡抗性的调控因子，并鉴定出ZNF217——一种在人类癌症中经常发生扩增的转录调节因子——是肿瘤溶酶体功能和铁死亡抗性的驱动因素。ZNF217通过转录性维持内体-溶酶体蛋白RAB11FIP4，促进脂蛋白同化。ZNF217或RAB11FIP4任一者的缺失均会在多种癌症类型中损害溶酶体酸化，进而导致脂蛋白同化缺陷、脂质过氧化增加、对铁死亡的敏感性升高以及肿瘤生长受损。从机制上看，RAB11FIP4通过维持RAB7A活性来增强溶酶体酸性。最后，在乳腺癌细胞系和患者来源类器官中破坏ZNF217——这一肿瘤背景与ZNF217表达相关——会通过提高对铁死亡的敏感性而降低溶酶体酸性并抑制癌症生长。综上，我们确定了对溶酶体酸化的转录调控是一种关键的代谢适应，使肿瘤能够获得细胞外抗氧化剂并促进肿瘤进展。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.747075v1?rss=1

🏷️ 肿瘤代谢 溶酶体酸化 脂蛋白摄取 铁死亡抗性 ZNF217 RAB11FIP4