解开溶瘤病毒在胶质母细胞瘤中的耐药机制

胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性原发性脑肿瘤，存在重大的未满足医疗需求。溶瘤病毒（OVs）在GBM治疗中显示出良好前景，但完全缓解仍较为罕见。GBM的肿瘤内异质性会驱动治疗逃逸并导致OV耐药亚克隆的出现。除已被充分表征的干扰素介导抗病毒反应外，驱动OV耐药的机制仍知之甚少。为鉴定GBM中肿瘤内在性OV耐药的新标志物，我们将14株GBM患者来源细胞系（GBM-PDCLs）暴露于6种OV，并从存活细胞中建立了病毒耐药亚群。聚焦于对Sindbis病毒（SINV）和H1细小病毒（H1PV）耐药的细胞，我们表明耐药性与病毒复制受损相关。对转录组谱进行基因集富集分析显示，对SINV和H1PV的耐药性均与谷氨酸受体信号传导下调相关。相比之下，在SINV耐药的GBM-PDCL中，胶原原纤维组织下调，而在H1PV耐药细胞中则上调。功能验证证实，胶原降解对SINV和H1PV的溶瘤活性具有相反作用。一株SINV耐药的GBM-PDCL对多种OV表现出交叉耐药性，这与抗病毒免疫基因表达升高以及生存对I型干扰素信号传导依赖性增强相关。综上，这些发现揭示了驱动GBM中OV耐药的共有及病毒特异性细胞过程，并为克服耐药性的策略提供了基础。

胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性原发性脑肿瘤，存在重大的未被满足的医疗需求。溶瘤病毒（OVs）在GBM治疗中显示出前景，但完全缓解仍较为罕见。GBM的肿瘤内异质性驱动了治疗逃逸以及OV耐药亚克隆的出现。除已被充分表征的干扰素介导抗病毒反应之外，驱动OV耐药的机制仍知之甚少。为鉴定GBM中肿瘤内在性OV耐药的新标志物，我们将14株GBM患者来源细胞系（GBM-PDCLs）暴露于6种OV，并从存活细胞中构建了病毒耐药亚群。聚焦于对辛德毕斯病毒（SINV）和H1细小病毒（H1PV）耐药的细胞，我们证明耐药性与病毒复制受损相关。对转录组特征进行的基因集富集分析显示，对SINV和H1PV的耐药性均与谷氨酸受体信号传导下调相关。相比之下，胶原原纤维组织在SINV耐药的GBM-PDCLs中下调，而在H1PV耐药细胞中上调。功能验证证实，胶原降解对SINV和H1PV的溶瘤活性具有相反的影响。一株SINV耐药的GBM-PDCL对多种OV表现出交叉耐药性，这与抗病毒免疫基因表达升高以及其生存对I型干扰素信号传导依赖性增加相关。综上，这些发现揭示了驱动GBM中OV耐药的共同性及病毒特异性细胞过程，并为克服耐药性的策略提供了基础。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.24.745745v1?rss=1

🏷️ 胶质母细胞瘤 溶瘤病毒 耐药机制 肿瘤异质性 干扰素信号 转录组分析