- 2 次围观
引言：仅凭T细胞受体的第三互补决定区（CDR3）氨基酸序列，能够在多大程度上恢复其可变（V）基因和连接（J）基因的身份？免疫受体库研究常常报告带有V和J注释的CDR3，但这些注释可能缺失、置信度较低或彼此不一致，因此，单独依靠CDR3能够修复什么、不能修复什么，既是关于受体本身的一个基础问题，也是解读这些受体库时的一个实际问题。 方法：对于118,096个合并的人类重排序列（37,687个α链和80,409个β链）中的每一个，我们在V(D)J重组生成模型及其选择后对应模型下计算候选基因的后验分布，并通过条件熵、包含注释基因所需的候选列表大小、可给出高置信度单基因判定的序列比例，以及基因间混淆结构来衡量可恢复性。 结果：在两条链中，J基因几乎可由CDR3唯一确定。V基因则只能部分恢复，并且其表现更像是一个“群组”而非单个基因：连接区修剪和非模板插入，再加上翻译过程中同义密码子信息的丢失，会留下若干彼此易混淆的V基因集合，而这种分组方式与生殖系家族命名明显偏离（α链的调整兰德指数为0.05，β链为0.21）。选择过程适度地增强了V基因后验分布的锐度（控制使用频率后的熵变化：α链为-0.06 nat，β链为-0.28 nat），并重新分配了哪个V基因最可能；在β链中这体现为位点尺度上的重写，而在α链中则只是轻度再加权。上述可恢复性测量及混淆分组在两个留出的肿瘤队列中均得到了复现。 讨论：V基因身份是受体库中一种涌现的、系统层面的性质，由重组和选择共同决定，而在任何单个重排序列中都不可见，因此应将其报告为一个经过校准的群组，而不是单个基因。我们同时发布了配套的计算工具流程，该工具可在给定CDR3序列的情况下输出一组候选基因及其置信值。
引言：仅凭T细胞受体的第三互补决定区（CDR3）氨基酸序列，能够在多大程度上恢复其可变（V）基因和连接（J）基因的身份？免疫受体库研究常常报告带有V和J注释的CDR3，但这些注释可能缺失、置信度较低或彼此不一致，因此，仅靠CDR3本身能够纠正什么、不能纠正什么，既是关于受体本身的一个基础问题，也是解读这些受体库时的一个实际问题。
方法：对于118,096个汇总的人类重排序列（37,687个α链和80,409个β链）中的每一个，我们在V(D)J重组的生成模型及其选择后对应模型下，计算候选基因的后验分布，并通过条件熵、包含注释基因所需的候选列表大小、可作出高置信度单基因判定的序列比例，以及基因间混淆结构，来衡量可恢复性。
结果：在两条链中，J基因几乎可由CDR3唯一确定。V基因则只能部分恢复，并且其表现更像是一个“组”而非单个基因：连接区修剪和非模板插入，再加上翻译过程中同义密码子信息的丢失，导致形成一组组彼此易于混淆的V基因，而这种分组与胚系家族命名明显不同（α链的调整兰德指数为0.05，β链为0.21）。选择过程使V基因后验分布的锐化程度仅有适度提升（控制使用频率后的熵变化：α链为-0.06 nats，β链为-0.28 nats），并重新分配了哪个V基因最可能，其中β链表现为位点尺度的重写，而α链则仅表现为轻微的重新加权。上述可恢复性测量及混淆分组在两个留出的肿瘤队列中均得到复现。
讨论：V基因身份是受体库的一种涌现性的系统层面属性，由重组与选择共同决定，且在任何单个重排序列中都不可见，因此应当将其报告为经过校准的基因组，而不是单一基因。我们还发布了配套流程及计算工具，该工具可在给定CDR3序列的情况下输出带有置信度值的候选基因集合。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.24.746073v1?rss=1
🏷️ T细胞受体 CDR3序列 V(D)J重组 V基因恢复 免疫受体库 后验概率建模