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香烟烟雾诱导的肺部炎症是肺部疾病发生发展的核心驱动因素。当前抗炎药物疗效有限，凸显了开发具有不同作用机制的结构新颖治疗药物的必要性。我们近期证明，不含AB的卡瓦提取物（AB-free kava）是一种来源于醉椒（Piper methysticum）的黄卡瓦素A/B去除制剂，含有6种主要卡瓦内酯，能够有效抑制小鼠中由香烟烟雾诱导的肺部炎症。本研究旨在鉴定其生物活性成分并阐明其潜在机制。 这些卡瓦内酯在抑制巨噬细胞中脂多糖（LPS）刺激的前列腺素E2（PGE2）产生方面表现出明确的构效关系，其中去甲氧基洋高宁（desmethoxyyangonin，DMY）是活性最强的卡瓦内酯，而二氢卡瓦因（dihydrokavain，DHK；一种结构相近的类似物）活性极低。DMY还可有效降低LPS诱导的白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）产生，而DHK无明显作用。从机制上看，DMY而非DHK可减弱COX-2诱导并降低cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化。对蛋白激酶A（PKA）的药理学抑制同样降低了p-CREB、COX-2和PGE2水平，支持PKA依赖性的CREB/COX-2信号通路介导PGE2抑制作用；而这些效应独立于核因子κB（NF-κB）和活化蛋白1（AP-1）信号通路。DMY和DHK在减弱香烟烟雾冷凝物诱导的促炎通路及PGE2产生方面也观察到类似结果。 与此一致，DMY在体内抑制香烟烟雾诱导的肺部炎症方面表现出显著疗效，而DHK无明显效果。有趣的是，二氢美斯替辛（dihydromethysticin，DHM）表现出最强的体内抗炎效力，尽管其体外效力仅为中等，这可能归因于其相较于DMY具有更优的生物利用度。相应地，香烟烟雾暴露升高了小鼠肺组织中p-CREB和COX-2的表达，而不含AB的卡瓦提取物及其生物活性卡瓦内酯可减弱这种升高，且其抑制程度与体内抗炎效力相关。DHM同样能够有效抑制LPS诱导的小鼠肺部中性粒细胞聚集。 总体而言，这些研究鉴定出不含AB的卡瓦提取物中的生物活性卡瓦内酯，它们可通过调节PKA/CREB/COX-2信号轴抑制香烟烟雾和LPS诱导的肺部炎症，为开发结构 distinct 的抗炎药物奠定了基础，尤其适用于靶向烟雾诱导的炎症及相关肺部疾病。
香烟烟雾诱导的肺部炎症是肺部疾病发生发展的核心驱动因素。当前抗炎药物疗效有限，凸显了开发具有不同作用机制的全新结构治疗药物的必要性。我们近期证实，无AB卡瓦是一种来源于醉椒（Piper methysticum）的不含黄卡瓦素A/B的制剂，含有6种主要卡瓦内酯，能够有效抑制小鼠中由香烟烟雾诱导的肺部炎症。本研究旨在鉴定其中的生物活性成分并阐明其潜在机制。这些卡瓦内酯在抑制巨噬细胞中脂多糖（LPS）刺激的前列腺素E2（PGE2）生成方面表现出明确的构效关系，其中去甲氧基洋高宁酮（desmethoxyyangonin，DMY）是活性最强的卡瓦内酯，而二氢卡瓦因（dihydrokavain，DHK；一种结构相似的类似物）活性极低。DMY还可有效降低LPS诱导的白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生，而DHK无效。从机制上看，DMY而非DHK可减弱COX-2的诱导表达，并降低cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化水平。蛋白激酶A（PKA）的药理学抑制同样可降低磷酸化CREB（p-CREB）、COX-2和PGE2水平，这支持了依赖PKA的CREB/COX-2信号通路在介导PGE2抑制中的作用，而这些效应独立于核因子κB（NF-κB）和激活蛋白1（AP-1）信号通路。在减弱香烟烟雾冷凝物诱导的促炎通路和PGE2生成方面，DMY与DHK也表现出类似结果。与此一致，DMY在体内表现出显著抑制香烟烟雾诱导肺部炎症的功效，而DHK无明显效果。有趣的是，二氢甲基斯替辛（DHM）在体内显示出最强的抗炎功效，尽管其在体外仅表现为中等效力，这可能归因于其相较于DMY更优的生物利用度。相应地，香烟烟雾暴露升高了小鼠肺组织中p-CREB和COX-2的表达，而无AB卡瓦及其具有生物活性的卡瓦内酯可减弱这种升高，且其抑制程度与其体内抗炎功效相关。DHM同样能够有效抑制LPS诱导的小鼠肺部中性粒细胞聚集。综上所述，这些研究鉴定了无AB卡瓦中的生物活性卡瓦内酯，它们通过调控PKA/CREB/COX-2信号轴抑制香烟烟雾和LPS诱导的肺部炎症，为开发结构新颖的抗炎药物奠定了基础，尤其适用于靶向烟雾诱导的炎症及相关肺部疾病。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.21.746215v1?rss=1
🏷️ 肺部炎症 香烟烟雾 卡瓦内酯 PKA/CREB/COX-2通路 LPS 抗炎机制