通过过表达Formin样蛋白1进行细胞骨架工程可增强T细胞在实体瘤中的浸润及抗肿瘤效力

实体瘤通常被异常血管系统和富含胶原的致密细胞外基质所包围，这些结构严重限制了T细胞的浸润，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞。这些物理屏障是过继性T细胞疗法在实体瘤中发挥疗效的主要障碍之一。我们此前鉴定出Formin-like 1（FMNL1）是一种细胞骨架调控因子，对于T细胞的血管外渗以及在限制性环境中的迁移至关重要，因此其有望成为改善T细胞向肿瘤内浸润的靶点。在本研究中，我们开发了一个生物工程平台，通过在TIL和CAR-T细胞中过表达FMNL1来增强T细胞的细胞骨架动力学。FMNL1过表达在transwell实验中显著提高了T细胞穿过限制性孔径的迁移能力，支持了T细胞在机械约束条件下迁移能力的增强。重要的是，FMNL1过表达并未损害T细胞在体外的再激活能力或细胞毒性功能。 在以效应T细胞浸润受限为特征的小鼠黑色素瘤和肺癌模型中，与对照组相比，FMNL1过表达的TIL和CAR-T细胞在肿瘤部位的积聚显著增加。更为重要的是，肿瘤内积聚的增强带来了治疗活性的提升，因为在多种黑色素瘤模型中，过继转移FMNL1过表达的CAR-T细胞限制了肿瘤生长，并延长了荷瘤小鼠的生存期。总体而言，我们的研究结果表明，FMNL1是一个具有广泛适用性的细胞骨架工程化靶点，可增强T细胞在限制性肿瘤微环境中的积聚与持续存在，从而克服过继性细胞免疫治疗在实体瘤中面临的一个根本性局限。

实体瘤通常被异常血管结构和富含胶原的致密细胞外基质所包围，这些结构严重限制了T细胞的浸润，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞。这些物理屏障构成了过继性T细胞治疗在实体瘤中发挥疗效的主要障碍。我们此前鉴定出Formin-like 1（FMNL1）是一种细胞骨架调控因子，对于T细胞的血管外渗以及在受限环境中的迁移至关重要，因此是改善T细胞向肿瘤内浸润的一个有前景的靶点。

在本研究中，我们开发了一种生物工程平台，通过在TIL和CAR-T细胞中过表达FMNL1来增强T细胞的细胞骨架动力学。FMNL1过表达在transwell实验中显著提高了T细胞穿越受限孔径的迁移能力，支持其在机械约束条件下T细胞迁移能力的增强。重要的是，FMNL1过表达并未损害T细胞在体外的再激活能力或细胞毒功能。

在以效应T细胞浸润受限为特征的小鼠黑色素瘤和肺癌模型中，与对照组相比，FMNL1过表达的TIL和CAR-T细胞在肿瘤部位的积聚显著增加。更重要的是，肿瘤内积聚的增强带来了治疗活性的改善，因为过继转移FMNL1过表达的CAR-T细胞能够在多种黑色素瘤模型中限制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存期。总之，我们的研究结果表明，FMNL1是一个具有广泛适用性的细胞骨架工程化靶点，可增强T细胞在受限性肿瘤微环境中的积聚和持续存在，从而克服过继性细胞免疫治疗在实体瘤中的一个根本性局限。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.20.744715v1?rss=1

🏷️ T细胞浸润 CAR-T细胞 实体瘤 细胞骨架工程 FMNL1 过继性细胞治疗