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衰老是生物学功能的渐进性衰退，通常被认为由表观遗传噪声的累积以及表观遗传信息的丧失所驱动。在表观遗传学读出指标中，DNA甲基化已被广泛用于构建衰老时钟，即利用分子数据预测年龄的机器学习模型。然而，DNA甲基化时钟相对难以解释，并且与基因调控网络仍存在距离，而这一缺口可由基于另一种表观遗传层——通过ATAC-seq描绘的染色质可及性——构建的时钟加以弥补。现有的染色质可及性时钟利用批量ATAC-seq数据预测年龄，因此对驱动衰老的细胞间表观遗传异质性进行了平均化处理。我们假设，在单个细胞类型水平上训练的染色质可及性时钟，使用来源于单核ATAC-seq（snATAC-seq）数据的伪批量谱，将特别有助于表征细胞类型特异性的衰老。 我们聚焦于大脑这一高度异质性的组织，其多样化的细胞类型以不同步的方式衰老，并评估了细胞类型特异性的可及性时钟在预测实际年龄、捕捉遗传扰动所致的年轻化效应，以及检测年龄相关神经退行性疾病中的年龄加速方面的表现。为此，我们提出了一组基于357名人类供体（15至100岁）前额叶皮层（PFC）snATAC-seq谱构建的细胞类型特异性和全细胞衰老时钟，这些时钟能够泛化并准确预测不同脑区乃至跨物种的年龄。除健康衰老之外，这些PFC时钟还捕捉到了小鼠肝脏中SIRT6过表达的年轻化效应，以及阿尔茨海默病（AD）和帕金森病中的细胞类型特异性年龄加速；在主要细胞类型中，小胶质细胞的年龄加速与病理的相关性最强，而女性少突胶质细胞和少突胶质前体细胞（OPCs）则表现出最大的年龄加速性别差异。 对这些时钟的进一步解析揭示了跨物种、疾病和扰动背景下支撑这些信号的调控元件、基因、通路和基序，包括SIRT6转基因小鼠中NF-κB通路的抑制、重度AD中免疫和炎症通路的上调，以及跨脑区和跨物种保守的、与组蛋白调控、代谢和神经元存活相关的年龄预测性峰。总体而言，这些结果确立了PFC snATAC-seq衰老时钟作为一种具有良好泛化能力的工具，能够准确预测年龄，并捕捉年轻化和疾病对表观遗传图谱产生的细胞类型特异性扰动效应，从而既为评估扰动提供了手段，也为理解衰老与疾病的表观遗传机制提供了洞见。
衰老是生物学功能的渐进性衰退，通常被认为由表观遗传噪声的累积以及表观遗传信息的丧失所驱动。在各种表观遗传读出中，DNA甲基化已被广泛用于构建衰老时钟，即根据分子数据预测年龄的机器学习模型。然而，DNA甲基化时钟相对较难解释，并且与基因调控网络之间仍存在距离；这一缺口可由基于另一种表观遗传层面的时钟加以补充，即由ATAC-seq描绘的染色质可及性。现有的染色质可及性时钟利用整体ATAC-seq数据预测年龄，因此会对驱动衰老的细胞间表观遗传异质性进行平均化处理。我们假设，若在单个细胞类型层面进行训练，利用来源于单核ATAC-seq（snATAC-seq）数据的伪整体谱构建染色质可及性时钟，将特别有助于表征细胞类型特异性的衰老。
我们聚焦于大脑这一高度异质性的组织，其多样化的细胞类型以不同步的方式衰老，并评估了细胞类型特异性的可及性时钟在预测实际年龄、捕捉遗传扰动引发的年轻化，以及检测年龄相关神经退行性疾病中的年龄加速方面的表现。为此，我们基于357名人类供体（15至100岁）前额叶皮层（PFC）的snATAC-seq谱，构建并提出了一组细胞类型特异性以及全细胞衰老时钟；这些时钟能够泛化到不同脑区和物种，并准确预测年龄。除健康衰老之外，这些PFC时钟还捕捉到了小鼠肝脏中SIRT6过表达的年轻化效应，以及阿尔茨海默病（AD）和帕金森病中的细胞类型特异性年龄加速；在主要细胞类型中，小胶质细胞的年龄加速与病理的相关性最强，而女性少突胶质细胞和少突胶质前体细胞（OPCs）则表现出最大的年龄加速性别差异。
对这些时钟的进一步解释揭示了在不同物种、疾病和扰动背景下支撑这些信号的调控元件、基因、通路和基序，其中包括SIRT6转基因小鼠中NF-kB通路的抑制、重度AD中免疫和炎症通路的上调，以及跨脑区和物种保守的、与组蛋白调控、代谢和神经元存活相关的年龄预测峰。总之，这些结果确立了PFC snATAC-seq衰老时钟作为一种具有良好泛化能力的工具，既能够准确预测年龄，又能够捕捉年轻化和疾病对表观遗传景观产生的细胞类型特异性扰动效应，从而既为评估扰动提供了手段，也为理解衰老与疾病的表观遗传机制提供了见解。
作者声明不存在竞争性利益。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.22.746439v1?rss=1
🏷️ 脑衰老 染色质可及性 snATAC-seq 细胞类型特异性 表观遗传时钟 神经退行性疾病