转录因子Bhlhe40通过诱导GM-CSF并抑制IL-10表达促进ILC2s的炎症功能

第2组先天性淋巴细胞（ILC2）部分通过募集嗜酸性粒细胞来调控2型免疫反应，但这一过程的潜在机制仍未得到充分阐明。尽管ILC2和2型辅助性T（Th2）细胞均能够表达IL-5——这一对募集嗜酸性粒细胞至关重要的细胞因子——但在该过程中，ILC2比Th2细胞具有更强的效力。本文表明，转录因子Bhlhe40促进ILC2中GM-CSF的产生，并且ILC2中的Bhlhe40表达对于木瓜蛋白酶和蠕虫诱导的2型免疫反应过程中高效募集嗜酸性粒细胞都是必需的。然而，尽管Bhlhe40对于Th2细胞产生2型细胞因子是必需的，ILC2中的Bhlhe40缺失却并不影响经典2型细胞因子（包括IL-4、IL-5和IL-13）的产生。此外，与ILC2相比，Th2细胞产生的GM-CSF很少，而给予GM-CSF可挽救ILC2特异性Bhlhe40缺失小鼠中的嗜酸性粒细胞募集。除促进GM-CSF表达外，Bhlhe40还像其在Th2细胞中所起的作用一样抑制ILC2中的IL-10产生，尤其是在慢性炎症期间。单细胞转录组分析进一步支持了这一调控网络，而ChIP-Seq数据揭示Bhlhe40可直接结合于Il10和Csf2基因座内的增强子和启动子区域。总之，我们的研究结果表明，Bhlhe40在ILC2和Th2细胞中发挥不同的基因调控功能；Bhlhe40通过促进GM-CSF产生并抑制IL-10生成，调节ILC2的促炎和抗炎功能。

第2组先天淋巴细胞（ILC2）部分通过募集嗜酸性粒细胞来调控2型免疫反应，但这一过程的潜在机制仍未得到充分阐明。尽管ILC2和2型辅助性T（Th2）细胞均能够表达IL-5这一对募集嗜酸性粒细胞至关重要的细胞因子，但ILC2在这一过程中比Th2细胞更为强效。在本研究中，我们表明，转录因子Bhlhe40可促进ILC2中GM-CSF的产生，并且ILC2中的Bhlhe40表达对于木瓜蛋白酶和蠕虫诱导的2型免疫反应过程中高效募集嗜酸性粒细胞都是必需的。然而，尽管Bhlhe40是Th2细胞产生2型细胞因子所必需的，ILC2中Bhlhe40缺失却并不影响经典2型细胞因子（包括IL-4、IL-5和IL-13）的产生。此外，与ILC2相比，Th2细胞产生的GM-CSF很少，而给予GM-CSF可恢复ILC2特异性Bhlhe40缺失小鼠中的嗜酸性粒细胞募集。除了促进GM-CSF表达之外，Bhlhe40还像其在Th2细胞中所发挥的作用一样抑制ILC2中的IL-10产生，尤其是在慢性炎症期间。单细胞转录组分析进一步支持了这一调控网络，而ChIP-Seq数据揭示Bhlhe40可直接结合于Il10和Csf2基因座内的增强子和启动子区域。总之，我们的研究结果表明，Bhlhe40在ILC2和Th2细胞中发挥不同的基因调控功能，并且Bhlhe40通过促进GM-CSF产生同时抑制IL-10产生来调节ILC2的促炎和抗炎功能。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.23.746557v1?rss=1

🏷️ ILC2 Bhlhe40 GM-CSF IL-10 2型免疫反应 嗜酸性粒细胞募集