从胚胎期到成年期幼稚小鼠大脑皮层中稳态型、吞噬型、NRF2/Hmox1型、Apoc1型和趋化因子型小胶质细胞的转录程序

小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，在胚胎期和出生后发育过程中经历动态的转录重塑。然而，调控这些转变的精确转录程序，以及NRF2/Hmox1等氧化应激通路在塑造小胶质细胞成熟中的作用，仍未得到充分阐明。在本研究中，我们利用伪批量RNA测序数据表征了小鼠小胶质细胞发育的转录图谱，涵盖从胚胎第17天到出生后第60天的五个发育阶段。我们鉴定出四种不同的转录程序（稳态型、吞噬型、NRF2/Hmox1氧化应激应答型以及Apoc1相关型），其相对活性在发育过程中呈协调性变化。早期发育阶段的小胶质细胞以吞噬型和NRF2/Hmox1相关基因表达为主，而成熟小胶质细胞则逐渐获得以Tmem119和P2ry12为标志的稳态性转录身份。伪时间轨迹分析证实，存在一条连续的发育轴，在该发育轴上，吞噬型程序逐渐减弱，稳态型程序逐渐增强，而NRF2/Hmox1活性在中间阶段达到峰值。差异表达分析区分了Tmem119+稳态小胶质细胞与Tmem119-细胞群体，以及早期发育与成熟状态的小胶质细胞。此外，包括早期时间点Cxcr4在内的趋化因子受体表达提示，趋化因子信号传导可能在脑发育过程中小胶质细胞的迁移和组织整合中发挥作用。总体而言，这些发现支持这样一种模型：小胶质细胞成熟沿着一条连续的转录轨迹推进，其中氧化应激相关程序在脑发育过程中发挥过渡性的调控作用。

小胶质细胞作为中枢神经系统的驻留免疫细胞，在胚胎期和出生后发育过程中经历动态的转录重塑。然而，调控这些转变的精确转录程序，以及NRF2/Hmox1等氧化应激通路在塑造小胶质细胞成熟中的作用，仍未得到充分阐明。在本研究中，我们利用伪汇总RNA测序数据，对小鼠小胶质细胞发育的转录图谱进行了表征，涵盖从胚胎第17天到出生后第60天的五个发育阶段。我们鉴定出四种不同的转录程序（稳态型、吞噬型、NRF2/Hmox1氧化应激应答型以及Apoc1相关型），其相对活性在整个发育过程中呈协同变化。早期发育阶段的小胶质细胞以吞噬型和NRF2/Hmox1相关基因表达为主，而成熟小胶质细胞则逐渐获得以Tmem119和P2ry12为标志的稳态性转录特征。伪时间轨迹分析进一步证实，沿着连续的发育轴，吞噬程序逐渐减弱，稳态程序逐步增强，而NRF2/Hmox1活性在中间阶段达到峰值。差异表达分析区分了Tmem119+稳态小胶质细胞与Tmem119-细胞群，以及早期发育状态与成熟状态的小胶质细胞。此外，趋化因子受体的表达模式——包括早期时间点的Cxcr4——提示趋化因子信号传导在脑发育过程中小胶质细胞的迁移和组织整合中发挥作用。总体而言，这些发现支持这样一种模型：小胶质细胞成熟沿着一条从吞噬型和氧化应激应答型状态向稳态状态过渡的连续发育轨迹推进，同时Apoc1在脑发育过程中可能承担过渡性调控作用。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.20.746090v1?rss=1

🏷️ 小胶质细胞 大脑皮层发育 转录程序 RNA测序 氧化应激 伪时间分析