突触囊泡循环障碍界定了ALS早期且可逆的皮层发病机制

突触功能失效被认为是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的早期驱动因素，但在终末期人类组织中识别启动突触衰退的分子事件仍然具有挑战性。在本研究中，我们利用初级视觉皮层（Brodmann 17区（BA17））在疾病晚期才受累的特点，探讨人类ALS中的早期疾病相关变化。结构分析显示，尽管局部神经元群体得以保留，仍可见神经网致密化、突触前末端缩小以及突触退变。深度突触神经体蛋白质组学鉴定出一种区域性特征，其特征为突触前囊泡循环受扰，并且与可诱导的人源TDP-43 rNLS8小鼠模型中观察到的早期病理变化高度相似。重要的是，在体内抑制TDP-43表达可恢复这些蛋白质组学改变，表明在已保留的突触结构内，突触前囊泡机制得以恢复。综上，这些发现揭示了早期突触病理是ALS神经退行性变的一个独特且可能可逆的阶段。

突触功能失效被认为是肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）的早期驱动因素，但在疾病终末期的人类组织中，鉴定引发突触衰退的分子事件仍然具有挑战性。在本研究中，我们利用初级视觉皮层（布罗德曼17区（Brodmann Area 17，BA17））较晚受累这一特点，研究人类ALS中与疾病早期相关的变化。结构分析显示，尽管局部神经元群体得以保留，仍可观察到神经网致密化、突触前末梢缩小以及突触变性。深度突触神经体蛋白质组学鉴定出一种区域性特征，其特点是突触前囊泡循环发生紊乱，这与可诱导的人源TDP-43 rNLS8小鼠模型中观察到的早期病理变化高度相似。重要的是，在体内抑制TDP-43表达可恢复这些蛋白质组学改变，表明在保留的突触结构中，突触前囊泡机制得到了恢复。综上，这些发现揭示了早期突触病理是ALS神经变性的一个独特且可能可逆的阶段。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.21.746168v1?rss=1

🏷️ 肌萎缩侧索硬化症 突触囊泡循环 突触前末端 TDP-43 蛋白质组学 神经退行性变