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胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性的脑肿瘤，其特征为快速进展和不良预后。基于CAR的细胞治疗是有前景的治疗策略，靶向GD2的CAR-T细胞已显示出短暂疗效。识别肿瘤如何逃逸这些治疗对于推动治疗方案开发至关重要。本研究中，我们考察了GBM细胞在体外逃逸GD2嵌合抗原受体（CAR）-T和CAR-不变自然杀伤T（iNKT）细胞的机制，并探索了克服肿瘤逃逸的方法。我们在一个逐步递进的体外模型中测试了靶向GD2的CAR-T和CAR-iNKT细胞，该模型反复将其暴露于GD2+细胞系。尽管CAR效应细胞在短期实验中可有效杀伤GD2+ GBM细胞，但在反复抗原暴露后，其抗肿瘤效力下降。肿瘤逃逸机制包括CAR表达降低、增殖受损、细胞因子、颗粒酶和穿孔素产生减少、肿瘤对GD2的下调、trogocytosis，以及肿瘤和免疫细胞上HLA-E/NKG2A抑制通路相较于MICA-B/NKG2D激活通路的上调。增加效应细胞数量或加入IL-15 +/- IL-7可部分改善CAR持续性，但不能完全恢复CAR效应功能。相比之下，加入IL-12通过增强CAR效应细胞增殖、CAR表面表达、IFN-γ产生，并平衡HLA-E/NKG2A与MICA-B/NKG2D通路，优化了肿瘤杀伤能力。总之，GD2.CAR-T和GD2.CAR-iNKT细胞能够有效靶向GBM，但易受到反复抗原暴露影响，而IL-12可对其加以抵消。这些发现支持进一步开发装甲化IL-12 CAR-T或CAR-iNKT细胞，并进一步探讨HLA-E和MICA-B通路在GBM免疫治疗中的作用。
胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性的脑肿瘤，其特征为快速进展和预后不良。基于CAR的细胞疗法是极具前景的治疗策略，靶向GD2的CAR-T细胞已显示出短暂疗效。明确肿瘤如何逃逸这些治疗对于推进疗法开发至关重要。在本研究中，我们探讨了GBM细胞在体外逃逸GD2嵌合抗原受体（CAR）-T和CAR-不变型自然杀伤T（iNKT）细胞的机制，并探索克服肿瘤逃逸的方法。我们在逐步体外模型中测试了靶向GD2的CAR-T和CAR-iNKT细胞，该模型使其反复暴露于GD2+细胞系。尽管CAR效应细胞在短期实验中能够有效杀伤GD2+ GBM细胞，但在反复抗原暴露后，其抗肿瘤效应下降。肿瘤逃逸机制包括CAR表达降低、增殖受损、细胞因子、颗粒酶和穿孔素产生减少、肿瘤GD2下调、trogocytosis，以及肿瘤和免疫细胞上HLA-E/NKG2A抑制通路相较于MICA-B/NKG2D激活通路的上调。增加效应细胞数量或加入IL-15±IL-7可部分改善CAR持续性，但未能完全恢复CAR效应功能。相比之下，添加IL-12通过增强CAR效应细胞增殖、CAR表面表达、IFN-γ产生，并平衡HLA-E/NKG2A与MICA-B/NKG2D通路，优化了肿瘤杀伤能力。总之，GD2.CAR-T和GD2.CAR-iNKT细胞可有效靶向GBM，但易受重复抗原暴露影响，而IL-12可对其加以抵消。这些发现支持进一步开发装甲化IL-12 CAR-T或CAR-iNKT细胞，并进一步研究HLA-E和MICA-B通路在GBM免疫治疗中的作用。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.23.746558v1?rss=1
🏷️ 胶质母细胞瘤 GD2靶向CAR-T CAR-iNKT细胞 肿瘤免疫逃逸 IL-12增强疗效