转录因子共占据塑造了肝癌中调控区域的体细胞突变景观

全局和局部染色质结构均会影响体细胞突变在癌症基因组中的异质性分布。例如，在局部尺度上，由转录因子（TF）及其他染色质相关蛋白结合的DNA区域，由于这些蛋白结合位点处DNA损伤和修复的差异性，表现出更高的体细胞突变率。然而，TF共结合对体细胞突变率变化的贡献仍在很大程度上未被探索。在此，我们将肝癌全基因组测序获得的体细胞突变与人肝癌细胞系HepG2中超过150种TF及染色质相关蛋白的ChIP-seq图谱相结合，系统考察TF共占据如何塑造局部突变景观。我们表明，不同TF及其共结合组合的结合位点处体细胞突变率存在显著差异。此外，TF结合位点处体细胞突变率的幅度和空间分布在启动子和增强子之间也有所不同，这可能受局部染色质可及性和结构影响。最后，我们鉴定出NFIA（Nuclear Factor IA）作为一个显著例外，其结合位点在不依赖局部共结合背景的情况下仍维持较高的突变率。综上，这些发现揭示了组合式TF共占据和局部染色质结构与肝癌调控区域体细胞突变率差异相关。

全局和局部染色质结构都会影响体细胞突变在癌症基因组中的异质性分布。例如，在局部尺度上，被转录因子（TF）及其他染色质相关蛋白结合的DNA区域，由于这些蛋白结合位点处DNA损伤和修复的差异性，表现出较高的体细胞突变率。然而，TF共结合对体细胞突变率变化的贡献仍然在很大程度上未被探索。在此，我们将肝癌全基因组测序获得的体细胞突变与人肝癌细胞系HepG2中超过150种TF及染色质相关蛋白的ChIP-seq谱图相结合，系统考察TF共占据如何塑造局部突变景观。我们发现，不同TF及其共结合组合的结合位点体细胞突变率存在显著差异。此外，TF结合位点处体细胞突变率的幅度和空间分布在启动子和增强子之间也不同，这可能受到局部染色质可及性和结构的影响。最后，我们鉴定出NFIA（核因子IA）是一个明显例外，其结合位点无论局部共结合背景如何，均维持较高的突变率。综上，这些发现揭示了组合式TF共占据与局部染色质结构与肝癌调控区域体细胞突变率差异相关。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.22.745658v1?rss=1

🏷️ 肝细胞癌 体细胞突变 转录因子共占据 染色质结构 ChIP-seq 调控区域