领先于膜曲线：淀粉样β聚集的计算机模拟洞见

膜表面可促进淀粉样β蛋白（Aβ）聚集，但膜曲率在这一过程中的作用仍知之甚少。在此，我们采用包含数百万原子的全原子分子动力学模拟，对四个Aβ42肽在平面神经元膜与高度弯曲脂质囊泡上的吸附、构象动力学和寡聚化行为进行了比较。对于两种体系，所有肽均在前2 μs内发生吸附，但其后续行为存在显著差异。弯曲膜表现出更大的脂质分子平均占据面积以及更广泛的疏水堆积缺陷，使Aβ42能够通过其中央疏水核心和C端区域更深地插入并与脂质尾链形成强相互作用。这些相互作用破坏了溶液中形成的二聚体，并在模拟时间内限制了肽-肽关联。此外，与平面膜上的肽相比，囊泡结合的肽呈现出更延展的构象，具有更高的β-结构含量和β-折叠形成倾向。Aβ42吸附还与囊泡中的脂质重组相关。相比之下，平面膜支持较弱的吸附以及稳定的二聚体向三聚体增长，但几乎未观察到大尺度脂质分离。这些发现表明，曲率通过增强肽-脂质相互作用、改变易聚集构象并重组膜域，重塑了Aβ42早期聚集景观。因此，在Aβ42寡聚化及膜相关毒性的机理模型中，除脂质组成外还应考虑膜几何形态。

膜表面可促进淀粉样β（Aβ）聚集，但膜曲率在这一过程中所起的作用仍知之甚少。本文采用千万级原子全原子分子动力学模拟，比较了四条Aβ42肽在平面神经元膜和高度弯曲脂质囊泡上的吸附、构象动力学及寡聚化行为。对于这两种体系，所有肽段均在前2 μs内发生吸附，但其后续行为存在显著差异。弯曲膜具有更大的单位脂质面积以及更广泛的疏水堆积缺陷，使Aβ42能够更深入地插入，并通过其中央疏水核心和C端区域与脂质尾链形成强相互作用。这些相互作用破坏了在溶液中形成的二聚体，并在模拟时间内限制了肽-肽缔合。此外，与平面膜上的肽相比，囊泡结合的肽采用了更为伸展的构象，且β-结构和β-发夹形成增加。Aβ42的吸附也与囊泡中的脂质重排相关。相比之下，平面膜支持较弱的吸附以及稳定的二聚体向三聚体增长，但几乎未表现出大尺度脂质分离。上述发现表明，曲率通过增强肽-脂质相互作用、改变易聚集构象并重组膜域，重塑了Aβ42早期聚集景观。因此，在Aβ42寡聚化及其膜相关毒性的机制模型中，应将膜几何结构与脂质组成一并纳入考虑。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.22.746319v1?rss=1

🏷️ 淀粉样β聚集 膜曲率 分子动力学模拟 Aβ42寡聚化 脂质-蛋白相互作用