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背景：滋养层细胞表面抗原2（TROP2，由TACSTD2编码）是一种跨膜糖蛋白，在多种侵袭性上皮性癌中高表达。尽管靶向TROP2的抗体偶联药物已获得监管批准，但其载荷获得性耐药及全身性脱靶毒性限制了持久缓解的实现。放射性核素药物偶联物（Radionuclide Drug Conjugates, RDCs）是一种强有力的替代治疗模式，能够将细胞毒性电离辐射直接递送至靶细胞。然而，在TROP2空间分布异质性的条件下，如何在长射程β发射体（177Lu）与短射程、高线性能量转移（LET）α发射体（225Ac）之间选择最优治疗性放射性同位素，仍是一个尚未解决的临床挑战。 方法：我们开发了一套自动化计算病理学与空间微剂量学分析流程，用于解析微观尺度上的TROP2表达梯度，并基于数字化全组织免疫组织化学（IHC）切片（N = 14）模拟吸收辐射剂量分布。首先在苏木精-伊红-DAB（HED）颜色空间中对光密度矩阵进行反卷积，以分离DAB显色信号。随后重建连续二维空间密度分布及拓扑表面轮廓。采用177Lu（平均射程约670 μm，LET 0.2 keV/μm）和225Ac（平均射程约65 μm，LET 100 keV/μm，每次衰变级联释放4个α粒子）的径向剂量点核模型，对物理辐射能量沉积进行建模。对所有标本的治疗指数（TI，靶区与非靶区平均吸收剂量之比）、靶区覆盖率及空间特异性进行了量化分析。 结果：定量图像反卷积显示，整个队列中的TROP2表达呈现出典型的局灶性和簇集性特征，阳性面积分数平均为1.55 ± 2.22%（范围：0.08%至6.85%），DAB信号强度平均为0.256 ± 0.043。在所有14例评估标本（100%）中，225Ac标记的RDC相较于177Lu标记的RDC表现出更优的肿瘤对间质剂量定位能力。全队列平均治疗指数在225Ac组显著高于177Lu组，分别为1.26 ± 0.14和1.01 ± 0.02（p背景：滋养层细胞表面抗原2（TROP2，由TACSTD2编码）是一种跨膜糖蛋白，在多种侵袭性上皮性癌中呈过表达。尽管靶向TROP2的抗体偶联药物已获得监管批准，但载荷获得性耐药以及全身性脱靶毒性限制了持久缓解的实现。放射性核素药物偶联物（RDC）是一种强有力的替代治疗模式，能够将细胞毒性电离辐射直接递送至靶细胞。然而，在TROP2空间分布异质性的条件下，如何在长程β发射体（177Lu）与短程、高线性能量转移（LET）α发射体（225Ac）之间选择最优治疗性放射性同位素，仍是一个尚未解决的临床挑战。
方法：我们开发了一套自动化计算病理学与空间微剂量学分析流程，用于解析微观尺度的TROP2表达梯度，并基于数字化全组织免疫组织化学（IHC）切片（N = 14）模拟吸收辐射剂量分布。采用苏木精-伊红-DAB（HED）颜色空间对光密度矩阵进行解卷积，以分离DAB显色信号。进一步重建连续二维空间密度分布及拓扑表面轮廓。利用177Lu（平均射程约670 μm，LET 0.2 keV/μm）和225Ac（平均射程约65 μm，LET 100 keV/μm，每次衰变级联释放4个α粒子）的径向剂量点核对物理辐射能量沉积进行建模。在全部标本中量化治疗指数（TI，靶区平均吸收剂量与非靶区平均吸收剂量之比）、靶区覆盖率及空间特异性。
结果：定量图像解卷积显示，整个队列中的TROP2表达具有典型的局灶性和簇集性特征，平均阳性面积分数为1.55 ± 2.22%（范围：0.08%至6.85%），平均DAB信号强度为0.256 ± 0.043。在所有14例评估标本（100%）中，与177Lu标记的RDC相比，225Ac标记的RDC均表现出更优的肿瘤-间质剂量定位能力。全队列平均治疗指数在225Ac组显著高于177Lu组（1.26 ± 0.14 vs. 1.01 ± 0.02，p
结论：对于呈现局灶性或稀疏性TROP2微观结构的肿瘤，与β发射型177Lu-RDC相比，采用225Ac-RDC的靶向α治疗具有更优越的生物物理学特征，能够在最大化杀伤簇状肿瘤细胞的同时保护邻近正常组织间质。该计算微剂量学框架为RDC药物设计中放射性同位素的合理配对提供了一种实用工具。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.19.745876v1?rss=1
🏷️ 计算病理学 空间微剂量学 TROP2 放射性核素药物偶联物 靶向α治疗