IPO9调控组蛋白依赖性的cGAS活性抑制

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）是一种DNA传感器，在病原体感染、癌症、自身免疫以及基因组不稳定性中发挥作用。尽管它最初被描述为一种胞质DNA传感器，但cGAS也定位于细胞核中，并以与核小体核心颗粒（NCP）结合的受抑制状态存在。在本研究中，我们采用整合表型筛选和化学蛋白质组学的方法，鉴定出一种cGAS活性的小分子抑制剂；该抑制剂通过一种非典型机制发挥作用，即直接结合并破坏importin-9（IPO9），而IPO9是此前未知的cGAS-STING信号通路调节因子。 我们证明，IPO9通过解除组蛋白H2A-H2B二聚体介导的cGAS抑制，而非解除NCP介导的抑制，来促进cGAS激活，这表明非核小体H2A-H2B二聚体可作为cGAS活性的调节因子。cGAS与H2A-H2B结合的冷冻电镜结构显示，仅有H2A-H2B二聚体不足以阻止cGAS二聚化，但会阻断其必需的DNA结合位点。此外，与IPO9:H2A-H2B结构的比较表明，IPO9的H18-19环与H2A-H2B上cGAS结合所必需的酸性斑块发生相互作用，这为IPO9介导cGAS从H2A-H2B上释放提供了结构基础。 这些发现确定了IPO9是cGAS-STING信号通路的调节因子，并进一步阐明了核小体以及染色体外H2A-H2B二聚体对该通路调控的背景。

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）是一种DNA传感器，在病原体感染、癌症、自身免疫和基因组不稳定性中发挥作用。尽管最初cGAS被描述为一种胞质DNA传感器，但cGAS也定位于细胞核中，并以与核小体核心颗粒（nucleosome core particles，NCPs）结合的受抑制状态存在。在本研究中，我们采用整合表型筛选和化学蛋白质组学方法，鉴定出一种cGAS活性的小分子抑制剂，其通过一种非典型机制发挥作用：直接结合并破坏importin-9（IPO9），而IPO9是此前未知的cGAS-STING信号通路调控因子。我们表明，IPO9的功能是使cGAS摆脱由组蛋白H2A-H2B二聚体介导的抑制，但不能解除NCP介导的抑制，从而促进cGAS激活，这提示非核小体H2A-H2B二聚体可作为cGAS活性的调节因子。cGAS与H2A-H2B结合的冷冻电镜结构显示，单独的H2A-H2B二聚体无法阻止cGAS二聚化，但会阻断其必需的DNA结合位点。此外，与IPO9:H2A-H2B结构的比较表明，IPO9的H18-19环与cGAS结合所必需的H2A-H2B酸性斑块发生相互作用，从结构上解释了IPO9介导的cGAS从H2A-H2B中释放的机制。这些发现鉴定了IPO9作为cGAS-STING信号通路的调控因子，并进一步为核小体和染色体外H2A-H2B二聚体共同调控该通路提供了背景认识。

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🏷️ cGAS-STING通路 IPO9 组蛋白H2A-H2B 先天免疫 冷冻电镜