冷冻电镜揭示λ6轻链淀粉样纤维中患者特异性与器官特异性结构多样性及结合配体

免疫球蛋白轻链（LC）淀粉样变性是一种致残性的多器官疾病，治疗选择有限。序列和结构的多样性使LC淀粉样蛋白尤其难以实现治疗靶向。我们报道了来自两名患者四个器官的四种λ6-LC淀粉样纤维冷冻电镜结构。来自不同患者的纤维表现出不同的N端构象，扩展了已知的λ6-LC淀粉样折叠类型谱系。这些折叠包含一个平面的β-拱结构，其间由含有互补决定区2（CDR2）的柔性连接区相连，并在N端和C端片段两侧以不同且具有患者特异性的构象分布。结构上受挫的带电片段位于表面，可能有助于λ6-LC家族在淀粉样变性中的过度代表性。来自不同患者的这些及其他λ6-LC淀粉样结构显示出不同的侧链堆积。相反，同一患者的心脏、肾脏和脾脏淀粉样蛋白呈现相似结构，仅有轻微的器官特异性外围变化。此外，它们显示出相似的孤儿密度，提示存在沿纤维脊柱与酪氨酸梯相结合的类胶原三螺旋。质谱检测在组织提取的淀粉样蛋白中发现了VI型胶原。分子动力学模拟表明，淀粉样蛋白通过混合相互作用与胶原VI三螺旋结合，这种结合由层状淀粉样结构与三螺旋之间的几何互补性所促进。类似的相互作用可能驱动其他淀粉样蛋白-胶原复合物的形成，并影响淀粉样蛋白的生物学性质。

免疫球蛋白轻链（LC）淀粉样变性是一种致残性的多器官疾病，治疗选择有限。序列和结构变异性使LC淀粉样蛋白成为尤其难以靶向治疗的对象。我们报道了来自两名患者四个器官的四种lambda6-LC淀粉样原纤维的冷冻电镜结构。不同患者来源的原纤维表现出不同的N端构象，扩展了已知的lambda6-LC淀粉样折叠谱系。这些折叠包含一个平面β拱结构，其内有一个含互补决定区2的柔性连接段，并由N端和C端片段围绕；这些片段呈现患者特异性的可变构象。结构上受挫的带电片段位于表面，可能有助于lambda6-LC家族在淀粉样变性中的过度代表性。来自不同患者的这些及其他lambda6-LC淀粉样结构显示不同的侧链堆积方式。相反，同一患者的心脏、肾脏和脾脏淀粉样蛋白呈现相似结构，仅在外围存在轻微的器官特异性差异。此外，它们显示出相似的孤立密度，提示沿原纤维骨架结合于酪氨酸梯上的胶原样三股螺旋。质谱检测到组织提取淀粉样蛋白中含有VI型胶原。分子动力学模拟表明，淀粉样蛋白通过混合相互作用与VI型胶原三股螺旋结合，这种结合由层状淀粉样结构与三股螺旋之间的几何互补性所促进。类似相互作用可能驱动其他淀粉样-胶原复合物的形成，从而影响淀粉样蛋白的生物学性质。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.24.746819v1?rss=1

🏷️ 冷冻电镜 λ6轻链淀粉样纤维 患者特异性 器官特异性 胶原VI结合