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背景：二尖瓣反流（MR）是房颤（AF）发生的重要危险因素，但将容量负荷与致心律失常性重构联系起来的分子机制仍知之甚少。尽管纤维化长期以来一直被认为是AF的主要基质，越来越多的证据表明，成纤维细胞异质性及细胞间相互作用可能在疾病进展中发挥重要作用。 方法：通过腱索撕脱的血管内技术在12只犬中建立MR模型，并设6只对照。采用经静脉猝发起搏评估AF诱发性，采用超声心动图测量左心房容积，并通过Masson三色染色和天狼猩红染色评估胶原含量。对照组、MR 4周组和MR 6个月组动物的左心房后壁组织进行了单核RNA测序（snRNA-seq）。分析了成纤维细胞亚群以及成纤维细胞-心肌细胞通讯，并在全部18只动物中采用RNA原位杂交对相关标志物进行了验证。 结果：MR导致左心房进行性扩张，但无论是左心房容积相对基线的变化，还是总胶原负荷，均与AF诱发性无相关性（各组n=6）。snRNA-seq解析出7类主要心脏细胞群，并鉴定出4种转录特征明确不同的成纤维细胞群体（NOX4/GRIA4、PCOLCE2、ADRB2/HCN1、PTX3/ICAM1）。成纤维细胞组成发生显著转变：与基质相关的PCOLCE2成纤维细胞在6个月时明显减少，而与炎症相关的PTX3/ICAM1成纤维细胞则随时间呈阶梯式扩增。以PTPRM和LAMA2为主导的心肌细胞向成纤维细胞信号传导，逐渐重新定向至PTX3/ICAM1成纤维细胞。RNAscope证实ICAM1转录本呈阶梯式升高，且AF可诱发动物的ICAM1水平高于不可诱发动物。 结论：在犬MR模型中，AF诱发性与成纤维细胞状态重构相关，而非与心房扩张或胶原负荷相关。与炎症相关的PTX3/ICAM1成纤维细胞进行性扩增，连同成纤维细胞-心肌细胞信号传导的重组，共同构成了MR中候选的致心律失常机制及治疗靶点。
背景：二尖瓣反流（MR）是房颤（AF）发生的重要危险因素，但将容量负荷与致心律失常性重构联系起来的分子机制仍知之甚少。尽管长期以来纤维化一直被认为是AF的主要基质，但越来越多的证据表明，成纤维细胞异质性及细胞间相互作用可能在疾病进展中发挥重要作用。
方法：通过腱索撕脱的血管内方法在12只犬中建立MR模型，并设6只对照犬。采用经静脉短阵猝发起搏评估AF诱发性，采用超声心动图测量左心房容积，采用Masson三色染色和天狼猩红染色评估胶原含量。对对照组、4周MR组和6个月MR组动物的左心房后壁组织进行单核RNA测序（snRNA-seq）。分析成纤维细胞亚群及成纤维细胞-心肌细胞通讯，并在全部18只动物中采用RNA原位杂交对相关标志物进行验证。
结果：MR导致左心房进行性扩张，但无论是左心房容积相对于基线的变化，还是总胶原负荷，均与AF诱发性不相关（各组n=6）。snRNA-seq解析出7类主要心脏细胞群，并鉴定出4种转录特征不同的成纤维细胞群体（NOX4/GRIA4、PCOLCE2、ADRB2/HCN1、PTX3/ICAM1）。成纤维细胞组成发生显著改变：与细胞外基质相关的PCOLCE2成纤维细胞至6个月时显著减少，而与炎症相关的PTX3/ICAM1成纤维细胞则随时间呈阶梯式扩增。以PTPRM和LAMA2为主导的心肌细胞向成纤维细胞的信号传导逐渐重定向至PTX3/ICAM1成纤维细胞。RNAscope证实ICAM1转录本呈阶梯式升高，且AF可诱发动物的ICAM1水平高于不可诱发动物。
结论：在犬MR模型中，AF诱发性与成纤维细胞状态重构相关，而非与心房扩张或胶原负荷相关。与炎症相关的PTX3/ICAM1成纤维细胞的进行性扩增，连同成纤维细胞-心肌细胞信号传导的重组，共同构成了MR中一个候选的致心律失常机制及治疗靶点。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.19.745870v1?rss=1
🏷️ 二尖瓣反流 房颤易感性 成纤维细胞异质性 单核RNA测序 心房重构 细胞间通讯