硫酸乙酰肝素选择性抑制基质金属蛋白酶13的胶原酶活性

基质金属蛋白酶13（MMP13）是一种锌依赖性蛋白酶，在细胞外基质重塑中发挥关键作用。与其他几种MMP类似，已有研究表明，MMP13可与硫酸乙酰肝素（HS）相互作用。HS是一种高度硫酸化的糖胺聚糖，存在于细胞表面和细胞外基质中，但这种相互作用的意义尚不明确。在本研究中，我们发现，尽管MMP13的酶原形式和成熟形式均能以高亲和力结合HS，但二者与HS的相互作用在偏好的HS结构和结合动力学方面表现出显著不同的特征。通过结构指导的突变分析，我们鉴定出MMP13中一个较大的HS结合位点，该位点由血小板反应蛋白样（hemopexin）结构域中的10个残基、催化结构域中的3个残基以及连接区中的2个残基组成。尽管这些碱性残基均参与酶原形式和成熟形式MMP13与HS的结合，但许多残基对两种形式的相对贡献存在显著差异，这可能是导致二者具有不同HS结合特征的原因。 HS与成熟MMP13结合后，可依赖于HS的长度和硫酸化程度选择性地抑制MMP13的胶原酶活性，但对其降解非胶原底物的能力没有影响。从机制上看，HS的抑制作用可能源于HS结合后MMP13结构域间柔性的降低，和/或HS诱导的MMP13二聚化。总之，本研究揭示了HS是MMP13活性的多方面调节因子，并发现MMP13的HS结合位点是一个可用于靶向抑制其胶原酶活性的新型异位位点。

基质金属蛋白酶13（matrix metalloproteinase 13，MMP13）是一种依赖锌的蛋白酶，在细胞外基质重塑中发挥关键作用。与其他几种MMP类似，已有研究表明，MMP13可与硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）相互作用。HS是一种高度硫酸化的糖胺聚糖，存在于细胞表面和细胞外基质中，但这种相互作用的意义尚不明确。在本研究中，我们发现，尽管MMP13的酶原形式和成熟形式均能以高亲和力结合HS，但二者与HS的相互作用在偏好的HS结构和结合动力学方面表现出显著不同的特征。通过结构指导的突变分析，我们鉴定出MMP13中一个较大的HS结合位点，该位点由血小板反应蛋白1型结构域（hemopexin domain）中的10个残基、催化结构域中的3个残基以及连接区中的2个残基组成。尽管这些碱性残基均参与酶原形式和成熟形式MMP13与HS的结合，但许多残基对两种形式的相对贡献存在显著差异，这可能促成了二者不同的HS结合特性。HS与成熟MMP13结合后，可依赖胶原酶活性对MMP13的长度和硫酸化程度产生选择性抑制，但对非胶原底物的降解没有影响。从机制上看，HS的抑制作用可能源于HS结合后结构域间柔性的降低，和/或HS诱导的MMP13二聚化。总之，本研究确立了HS作为MMP13活性的多层面调节因子，并发现MMP13的HS结合位点是一种新型异位调控位点，可作为抑制其胶原酶活性的靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.21.746339v1?rss=1

🏷️ 基质金属蛋白酶13 硫酸乙酰肝素 胶原酶活性 蛋白质-糖胺聚糖相互作用 异位抑制 细胞外基质重塑