u4atac通过剪接斑马鱼发育中脑中tmem107l和rfx7b的次级内含子调控纤毛发生

RNU4ATAC 的双等位基因变异会影响次级剪接体组分 U4atac snRNA 的转录，并与不同严重程度的小头畸形、生长迟缓、骨骼发育不良以及免疫缺陷等主要特征相关。既往研究强调了 U4atac 缺陷对 U12 型内含子剪接的显著影响，而 U12 型内含子在人类基因组全部内含子中所占比例不足 1%。近期，我们团队通过鉴定携带 RNU4ATAC 双等位基因变异并表现出非典型 Joubert 综合征（这一疾病是已知纤毛病）的患者，揭示了 U4atac 与初级纤毛/中心体复合体之间的联系。然而，其潜在机制仍不明确。 在本研究中，我们进一步探讨了 RNU4ATAC 与初级纤毛之间的联系，并旨在鉴定含有纤毛相关 U12 型内含子的基因，这些基因可能促成患者所见的脑部异常。为此，我们对采用吗啉代寡核苷酸（MO）介导构建的 u4atac 斑马鱼模型的头部进行了转录组分析。通过将所生成的数据集与来自 RNU4ATAC 患者细胞的数据集进行联合分析，我们鉴定出两个候选基因：TMEM107，其编码纤毛过渡区的一种结构蛋白；RFX7，其编码一种参与初级纤毛形成的转录因子。通过在斑马鱼模型中开展互补性遗传学方法研究，我们表明这两个基因的同源基因 tmem107l 和 rfx7b 均与 u4atac 存在功能性交互作用，并且对正常脑发育是必需的。 总之，我们的研究结果确立了 TMEM107 和 RFX7 是将 U4atac 功能障碍与纤毛缺陷及脑发育受损联系起来的分子通路中的关键组分，为 RNU4ATAC 相关疾病提供了新的病理生理学见解和治疗前景。

RNU4ATAC的双等位变异与以小头畸形、生长迟缓、骨骼发育不良和免疫缺陷为主要特征、严重程度不一的临床表型相关。RNU4ATAC被转录为次级剪接体组分U4atac snRNA。既往研究强调了U4atac缺陷对U12型内含子剪接的显著影响，而U12型内含子在人类基因组全部内含子中所占比例不足1%。最近，我们团队通过鉴定携带RNU4ATAC双等位变异且表现为非典型Joubert综合征（一种已知纤毛病）的患者，证实了U4atac与初级纤毛/中心体复合体之间存在联系。然而，其潜在机制仍不清楚。

在本研究中，我们进一步探讨了RNU4ATAC与初级纤毛之间的联系，并旨在鉴定含有纤毛相关U12型内含子的基因，这些基因可能促成患者所见的脑部异常。为此，我们对采用吗啉代寡核苷酸（MO）介导的u4atac斑马鱼模型的头部进行了转录组学分析。通过将所生成的数据集与RNU4ATAC患者细胞所得数据进行联合分析，我们鉴定出两个候选基因：TMEM107，其编码纤毛过渡区的结构蛋白；RFX7，其编码参与初级纤毛形成的转录因子。通过在斑马鱼模型中开展互补性遗传学研究，我们表明这两个基因的同源基因tmem107l和rfx7b均与u4atac存在功能性相互作用，并且对正常脑发育是必需的。总之，我们的研究结果确立了TMEM107和RFX7是连接U4atac功能障碍、纤毛缺陷及脑发育受损这一分子通路的关键组成部分，为RNU4ATAC相关疾病提供了新的病理生理学见解和治疗视角。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.20.745718v1?rss=1

🏷️ U4atac剪接 U12型内含子 纤毛发生 斑马鱼发育 TMEM107 RFX7