肌醇多磷酸-4-磷酸酶Ⅱ型通过溶酶体胞吐作用促进胰腺导管腺癌细胞对吉西他滨的耐药性

化疗耐药性是胰腺导管腺癌（PDAC）面临的一项重大挑战。尽管肌醇多磷酸-4-磷酸酶II型（INPP4B）的高表达与不良结局相关，但其在化疗反应中的作用尚不明确。我们表明，INPP4B通过增强溶酶体胞吐作用促进吉西他滨耐药性。在多种PDAC模型中，高INPP4B表达与吉西他滨敏感性降低相关，而敲低INPP4B则可恢复其敏感性。INPP4B还赋予细胞对包括伊立替康、奥沙利铂、紫杉醇和柔红霉素在内的药物的交叉耐药性。从机制上看，INPP4B增加了细胞表面LAMP1水平，增强了吉西他滨向细胞外的释放，并减轻了DNA损伤。采用氯喹（CQ）、巴佛洛霉素A（BafA）或特异性PIKfyve或TRPML1抑制剂对溶酶体进行药理学靶向处理，可在体外阻断胞吐作用并逆转耐药性。此外，在INPP4B过表达的异种移植瘤中，氯喹联合治疗恢复了对吉西他滨的敏感性。这些结果确立了由INPP4B驱动的溶酶体胞吐作用是吉西他滨耐药性的关键机制，并揭示了PDAC再敏化的一个治疗靶点。

化疗耐药性是胰腺导管腺癌（PDAC）面临的主要挑战。尽管高表达的肌醇多磷酸-4-磷酸酶II型（Inositol Polyphosphate-4-Phosphatase Type II, INPP4B）与不良结局相关，但其在化疗应答中的功能尚不明确。我们的研究表明，INPP4B通过增强溶酶体胞吐作用促进吉西他滨耐药。在多种PDAC模型中，高INPP4B表达与吉西他滨敏感性降低相关，而敲低INPP4B则可恢复其敏感性。INPP4B还赋予细胞对包括伊立替康、奥沙利铂、紫杉醇和柔红霉素在内的多种药物的交叉耐药性。从机制上看，INPP4B增加了细胞表面LAMP1的表达，增强了吉西他滨向细胞外的释放，并减轻了DNA损伤。采用氯喹（CQ）、巴佛洛霉素A（BafA）或特异性PIKfyve或TRPML1抑制剂对溶酶体进行药理学靶向处理，可在体外阻断胞吐作用并逆转耐药性。此外，在INPP4B过表达的异种移植瘤中，氯喹联合治疗恢复了对吉西他滨的敏感性。这些结果确立了由INPP4B驱动的溶酶体胞吐作用是吉西他滨耐药的关键机制，并指出其是PDAC再敏化治疗中的一个潜在治疗靶点。

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🏷️ 胰腺导管腺癌 吉西他滨耐药 INPP4B 溶酶体胞吐 交叉耐药 氯喹联合治疗