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引言：血管钙化是一种有害的年龄相关性病理过程，在代谢性疾病中其进展显著加速。该过程由血管平滑肌细胞（VSMCs）的成骨分化所驱动；然而，在这一转变早期被激活的表观遗传调控通路仍缺乏明确界定。 方法：本研究建立了一种体外钙化模型，采用原代人主动脉VSMCs在有或无矿物应激条件下进行培养。通过靶向PCR阵列和CUT&RUN测序评估表观遗传变化。利用来源于人类大动脉的单细胞测序数据集以及动脉粥样硬化性颈动脉斑块的空间转录组分析，在体内对关键发现进行了验证。转录组学和CUT&RUN分析鉴定了受表观遗传重塑影响的基因靶点，并应用分子工具研究其对代谢、炎症、凋亡和钙化的影响。 结果：在矿物应激诱导的早期钙化过程中，SWI/SNF染色质重塑复合物向前成骨性VSMCs中的ncBAF富集发生转变。ncBAF复合物激活了与炎症、凋亡和糖酵解相关的转录程序——这些均为钙化VSMCs的典型特征。转录因子ETS2被鉴定为ncBAF复合物的一个新型组成成分。干扰ncBAF或ETS2均会损害成骨分化和钙化。值得注意的是，ETS2的表达受ncBAF调控，从而形成一个强化VSMC表型转换的正反馈环。在人类动脉单细胞数据集中，ETS2与ncBAF的共激活及其引发的转录转变得到了证实，其中成骨/炎症细胞簇显示出NFκB和RUNX2激活。空间转录组学进一步提示，富含巨噬细胞的微环境可能促进平滑肌细胞向明显的成骨/炎症表型分化。免疫组织化学结果显示，ETS2水平与人类血管中钙化严重程度相关，支持了ETS2潜在的临床相关性。 结论：我们的研究结果揭示了血管钙化中的一种新型表观遗传机制，其中ncBAF与ETS2协同驱动VSMC表型转换。该ncBAF-ETS2轴代表了一个潜在的治疗靶点，可用于调控VSMC可塑性并在心血管钙化进展早期进行干预。
引言：血管钙化是一种与衰老相关的有害病理过程，在代谢性疾病中显著加速。其由血管平滑肌细胞（VSMCs）的成骨分化驱动，然而该转变早期被激活的表观遗传调控通路仍未得到充分阐明。方法：采用原代人主动脉VSMCs，在有或无矿物质应激条件下培养，建立体外钙化模型。使用靶向PCR芯片和CUT&RUN测序评估表观遗传变化。利用人类大动脉单细胞测序数据集及动脉粥样硬化颈动脉斑块的空间转录组分析，在体内验证关键发现。通过转录组与CUT&RUN分析鉴定受表观遗传重塑影响的基因靶标，并应用分子工具研究其对代谢、炎症、细胞凋亡和钙化的影响。结果：在矿物质应激诱导的早期钙化过程中，SWI/SNF染色质重塑复合体在前成骨型VSMCs中向ncBAF富集发生转变。ncBAF复合体激活了参与炎症、细胞凋亡和糖酵解的转录程序——这些均为钙化VSMCs的典型特征。转录因子ETS2被鉴定为ncBAF复合体的新组成成分。破坏ncBAF或ETS2会损害成骨分化和钙化。值得注意的是，ETS2的表达受ncBAF调控，形成一个正反馈环路，从而强化VSMC表型转换。人类动脉单细胞数据集中证实了ETS2与ncBAF的协同激活及其引发的转录变化，其中成骨/炎症簇表现出NFkB和RUNX2的激活。空间转录组进一步提示，富含巨噬细胞的微环境可能促进平滑肌细胞向明显的成骨/炎症表型分化。免疫组织化学显示，ETS2水平与人血管钙化严重程度相关，支持ETS2具有潜在临床相关性。结论：我们的研究发现了血管钙化中的一种新型表观遗传机制，即ncBAF与ETS2协同驱动VSMC表型转换。该ncBAF-ETS2轴代表了一个潜在治疗靶点，可用于调控VSMC可塑性，并在心血管钙化进程早期进行干预。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.21.746239v1?rss=1
🏷️ 血管钙化 血管平滑肌细胞 成骨重编程 染色质重塑 ncBAF-ETS2轴 表观遗传调控