Wnt、STAT3、TGF-β 和 Tie2 通路的组合调控驱动 hiPSC 向脑内皮细胞样分化

在发育过程中，内皮细胞（ECs）迁移进入大脑，并获得血脑屏障（BBB）的特性，如紧密连接、受限的跨细胞转运以及高电阻。尽管已经鉴定出在体内发挥作用的关键性信号通路，但在体外诱导脑内皮细胞分化所必需的因素仍不明确。在此，我们描述了促进人多能干细胞（hiPSC）来源内皮细胞中脑内皮细胞样基因表达的条件。激活 Wnt/β-连环蛋白信号通路可上调脑内皮细胞标志物 GLUT1（SLC2A1），同时抑制外周内皮细胞标志物 PLVAP。与此同时，通过 CNTF 刺激 STAT3 并联合抑制 TGF-β 可增加 CLDN5 的表达。我们进一步发现，hiPSC 来源的内皮细胞分泌高水平的血管生成素-2（ANGPT2），而 razuprotafib（AKB-9778）作为 PTPRB（VE-PTP）抑制剂，能够抑制 ANGPT2 并改善单层完整性。这些结果表明，对特定信号通路进行组合调控可促进体外人脑内皮细胞的分化。

在发育过程中，内皮细胞（ECs）迁移进入脑内，并获得血脑屏障（BBB）的特性，例如紧密连接、受限的跨细胞转运以及高电阻。尽管已鉴定出在体内处于活跃状态的关键性信号通路，但在体外诱导脑内皮细胞分化所必需的因素仍不明确。在此，我们描述了能够促进人多能干细胞（hiPSC）来源内皮细胞中脑内皮细胞样基因表达的条件。激活 Wnt/{beta}-连环蛋白信号通路可上调脑内皮细胞标志物 GLUT1（SLC2A1），同时抑制外周内皮细胞标志物 PLVAP。与此同时，通过 CNTF 刺激 STAT3 并联合抑制 TGF-{beta} 可增加 CLDN5 的表达。我们进一步发现，hiPSC 来源的内皮细胞分泌高水平的血管生成素-2（ANGPT2），而 razuprotafib（AKB-9778）作为 PTPRB（VE-PTP）抑制剂，能够抑制 ANGPT2 并改善单层完整性。这些结果表明，对特定信号通路进行组合式调控可促进人脑内皮细胞在体外的分化。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.21.746025v1?rss=1

🏷️ hiPSC分化 脑内皮细胞 血脑屏障 Wnt信号通路 STAT3/TGF-β调控 Tie2通路