直接从NOESY谱推断蛋白质构象集合

溶液核磁共振（NMR）光谱能够在近天然的生物物理状态下对蛋白质进行原子级测量。由于这些测量是系综平均值，因此它也具有反映构象多样性的潜力。然而，传统的 NMR 结构测定通常将实验可观测量转换为分子动力学约束，这些约束编码的是平均结构信息，但并不保留其背后的构象分布信息。长期以来，系综选择被提出作为一种替代方法，即将实验可观测量直接与独立于测量生成的候选构象进行比较。这使得能够从数据中推断群体分布。然而，很少有此类方法纳入 NOESY——蛋白质 NMR 中最丰富的结构信息来源——数据，因为实验谱与反算谱之间的定量比较存在挑战。为解决这一问题，我们此前提出了 CoMAND 方法，证明了采用专门设计的异核编辑方案时，NOESY 光谱实现定量一致是可行的。在此，我们将该方法扩展为一种用于在灵活的系综选择架构中直接推断蛋白质系综的框架，并纳入多类 NMR 可观测量。我们提出了一种用于比较实验可观测量与反算可观测量的定量评分框架，并将其与正则化系综选择及蒙特卡洛模拟退火相结合。与 OpenMM 分子动力学引擎的集成使得能够使用成熟的分子模拟方法生成构象池。将该方法应用于人源泛素后，所得系综在与 NOESY、残余偶极耦合以及标量耦合数据同时保持一致的同时，仍保留了实验所支持的构象多样性。

溶液核磁共振（NMR）光谱能够在近天然的生物物理状态下对蛋白质进行原子级测量。由于这些测量是集合平均，因此也具有反映构象多样性的潜力。然而，传统的NMR结构测定通常将实验可观测量转化为分子动力学约束，这些约束编码的是平均结构信息，但并不保留其背后的构象分布信息。长期以来，集合选择一直被提出作为一种替代方法，即将实验可观测量直接与独立于测量生成的候选构象进行比较。这样便可由数据推断群体分布。然而，采用此类方法的工作很少纳入NOESY——蛋白质NMR中结构信息最丰富的数据来源——这主要由于实验光谱与反向计算光谱之间进行定量比较存在挑战。为解决这一问题，我们此前提出了CoMAND方法，证明了对于采用专门设计的异核编辑方案的NOESY光谱，定量一致性是可行的。在此，我们将该方法扩展为一个用于直接推断蛋白质集合的框架，并将其置于一个灵活的集合选择架构中，纳入多类NMR可观测量。我们提出了一种用于比较实验与反向计算可观测量的定量评分框架，并将其与正则化集合选择和蒙特卡洛模拟退火相结合。与OpenMM分子动力学引擎的整合使得可以使用成熟的分子模拟方法生成构象池。应用于人源泛素后，所得集合在与NOESY、残余偶极耦合以及标量耦合数据同时保持一致的同时，仍保留了实验所支持的构象多样性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.20.745893v1?rss=1

🏷️ NOESY谱 蛋白质构象集合 NMR系综选择 构象多样性 残余偶极耦合 蒙特卡洛模拟退火