空间免疫生态系统决定 HER2 低表达乳腺癌的治疗反应

HER2低表达乳腺癌代表一种在临床上重要但生物学异质性显著的疾病状态，而其治疗应答背后的空间免疫程序仍知之甚少。在本研究中，我们采用单细胞空间转录组学对HER2低表达和HER2高表达乳腺肿瘤进行表征，并界定与治疗敏感性和耐药性相关的微环境特征。我们鉴定出多样化的恶性、基质和免疫区室，其中树突状细胞在HER2低表达肿瘤中作为一种高度重塑的细胞群体而显著出现。聚焦分析解析出不同的树突状细胞状态，包括稳态cDC2、IFN激活的成熟cDC、经典功能性cDC2、浆细胞样DC以及ITGAX阳性单核细胞来源DC群体。空间邻近性分析进一步揭示，耐药的HER2低表达肿瘤表现出肿瘤上皮细胞与效应免疫细胞群的更强分离，以及富含髓系细胞的免疫生态位富集，这与一种免疫受限的空间结构一致。独立的TCGA BRCA验证证实了这些树突状细胞状态的临床相关性：升高的稳态cDC2特征预示较差生存，而炎症性树突状细胞特征则与更好的结局相关。耐药的HER2低表达肿瘤以稳态和经典cDC富集、IFN激活cDC和pDC耗竭、肿瘤髓系-T细胞通讯改变以及空间组织化耐药生态位扩张为特征；相反，敏感肿瘤则保留了富含抗原呈递和效应免疫相互作用的免疫混杂生态位。综上，这些发现表明HER2低表达乳腺癌中的治疗耐药由树突状细胞状态与免疫结构的协同空间重塑所驱动，并提示树突状细胞髓系生态位组织可能是潜在的生物标志物和治疗脆弱性。

HER2低表达乳腺癌代表一种在临床上重要但在生物学上具有异质性的疾病状态，其治疗反应背后的空间免疫程序仍然知之甚少。在此，我们采用单细胞空间转录组学对HER2低表达和HER2高表达乳腺肿瘤进行表征，并定义与治疗敏感性和耐药性相关的微环境特征。我们鉴定出多样的恶性、基质和免疫区室，其中树突状细胞在HER2低表达肿瘤中表现为高度重塑的细胞群体。聚焦分析解析出不同的树突状细胞状态，包括稳态cDC2、IFN激活的成熟cDC、经典功能性cDC2、浆细胞样DC以及ITGAX阳性的单核细胞来源DC群体。空间邻近性分析进一步揭示，耐药性HER2低表达肿瘤表现出肿瘤上皮细胞与效应免疫细胞群体之间更强的分离，以及富含髓系细胞的免疫生态位富集，这与受免疫限制的空间结构一致。独立的TCGA BRCA验证证实了这些树突状细胞状态的临床相关性：升高的稳态cDC2特征预示较差生存，而炎症性树突状细胞特征则与更有利的结局相关。耐药性HER2低表达肿瘤以稳态和经典cDC富集、IFN激活cDC和pDC耗竭、肿瘤髓系T细胞通讯改变以及空间有序的耐药性生态位扩增为特征；相较之下，敏感性肿瘤则保留了免疫混合型生态位，并富集抗原呈递和效应免疫相互作用。综上，这些发现表明HER2低表达乳腺癌中的治疗耐药由树突状细胞状态与免疫结构的协同空间重塑所驱动，并提示树突状细胞髓系生态位组织可能是潜在的生物标志物和治疗脆弱性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.19.745800v1?rss=1

🏷️ HER2低表达乳腺癌 空间转录组学 树突状细胞状态 肿瘤免疫微环境 治疗耐药 免疫生态位