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动机：单细胞表达数量性状位点（expression quantitative trait locus，eQTL）研究能够解析细胞类型特异性的遗传效应，但传统的逐基因分析并不能直接捕捉对相邻基因进行协调调控的遗传作用。主成分数量性状位点（principal-component QTL，pcQTL）定位可以总结这类多基因效应，但现有方法是为总体表达数据开发的，并不适用于稀疏的单细胞计数数据。 结果：我们开发了 sc-pcQTL，这是一种通过结合双组分 hurdle 建模和滑动窗口聚类来识别局部共表达簇、使用主成分对每个簇进行概括，并映射顺式 pcQTL 的框架。在模拟研究中，各个 hurdle 组分均能够控制 I 类错误，而基于组分并集的筛选规则相比供体水平的伪总体相关性检验具有显著更高的检验效能。将该方法应用于来自 982 名 OneK1K 供体、涵盖 10 种细胞类型的 124 万个外周血单个核细胞后，sc-pcQTL 识别出 2,485 个局部共表达簇，并在单细胞分辨率下对 4,353 个簇主成分表型开展了 QTL 定位，其中 2,040 个表型至少具有一个显著的顺式 pcQTL 关联。结合 FinnGen 研究中 1,163 个表型的全基因组关联研究位点进行精细定位与共定位分析后，共识别出 394 个共定位的 QTL-GWAS 信号组。每个信号组均由精细定位后的 QTL 和 GWAS 信号构成，这些信号通过同一细胞类型和局部基因簇内一个或多个共定位连接相互关联。其中，46 个信号组为 pcQTL 特异性，且不包含来自其组成基因的任何发生共定位的单基因 eQTL。位点水平分析进一步揭示了细胞类型特异性的多基因调控效应。因此，sc-pcQTL 通过识别相邻基因间共享的、与性状相关的调控信号，补充了传统的单基因 eQTL 分析。
动机：单细胞表达数量性状位点（expression quantitative trait locus，eQTL）研究能够解析细胞类型特异性的遗传效应，但传统的逐基因分析无法直接捕捉对相邻基因进行协同调控的遗传作用。主成分数量性状位点（principal-component QTL，pcQTL）定位可用于概括此类多基因效应，但现有方法是为总体表达数据开发的，并不适用于稀疏的单细胞计数数据。
结果：我们开发了 sc-pcQTL，这是一种通过双组分 hurdle 建模和滑动窗口聚类来识别局部共表达簇、利用主成分对每个簇进行概括，并进行顺式 pcQTL 定位的框架。在模拟中，各个 hurdle 组分均控制了 I 类错误，而基于组分并集的筛选规则相比供体水平的伪总体相关性检验具有显著更高的统计效能。将该方法应用于来自 982 名 OneK1K 供体、涵盖 10 种细胞类型的 124 万个外周血单个核细胞后，sc-pcQTL 识别出 2,485 个局部共表达簇，并在单细胞分辨率下对 4,353 个簇主成分表型进行了 QTL 定位，其中 2,040 个表型至少具有一个显著的顺式 pcQTL 关联。通过与 FinnGen 研究中 1,163 种表型的全基因组关联研究位点进行精细定位和共定位分析，我们鉴定出 394 个共定位的 QTL-GWAS 信号组。每个信号组均由精细定位的 QTL 和 GWAS 信号构成，这些信号通过同一细胞类型和局部基因簇内的一个或多个共定位联系连接在一起。在这些信号组中，有 46 个为 pcQTL 特异性，且不包含来自其组成基因的任何发生共定位的单基因 eQTL。位点层面的分析进一步揭示了细胞类型特异性的多基因调控效应。因此，sc-pcQTL 通过识别在相邻基因间共享且与性状相关的调控信号，对传统的单基因 eQTL 分析形成了补充。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.18.745314v1?rss=1
🏷️ 单细胞RNA测序 eQTL定位 pcQTL 障碍模型 共表达分析 遗传调控