PAM-DB：揭示蛋白质激活机制以推动下一代理性药物发现

当前的理性药物设计主要依赖于计算方法（CADD/AIDD），这些方法通常对靶蛋白的结合热力学和静态构象进行建模，且主要聚焦于其失活状态。然而，决定实验效能的动力学参数——如催化周转率和信号传导效力——则取决于分子与过渡态（TS）、中间态（IS）以及沿最低自由能活化路径整个连续构象谱的相互作用。由于缺乏这一动态维度，传统基于结构的方法在预测能力和成功率方面受到了根本性限制。本文提出了一个结构数据库，用于系统性描绘具有药物研发意义靶标的完整活化轨迹，涵盖过渡态（TS）、中间态（IS）及其之间所有相连的构象集合。该资源为药物发现提供了多重战略优势：能够实现对以往“不可成药”蛋白的理性靶向，促进偏向性激动剂/拮抗剂设计，揭示失活构象中的隐匿变构位点，识别活化路径上的新型瞬态口袋，阐明现有药物的作用机制，预测突变对活化能垒的影响，并前瞻性预判耐药性及脱靶风险。我们通过具有代表性的案例研究展示了该数据库的应用价值，并提供了将其整合进现有药物发现流程的实施指南。更多详细信息见我们的网站：https://www.momedpamdb.com/en。

当前的理性药物设计主要依赖于计算方法（CADD/AIDD），这些方法主要对靶蛋白——尤其是其失活状态下——的结合热力学和静态构象进行建模。然而，决定实验效能的动力学参数——如催化周转率和信号传导效力——则取决于分子与过渡态（TS）、中间态（IS）以及沿最低自由能活化路径整个构象连续谱之间的相互作用。缺乏这一动态维度，从根本上限制了传统基于结构的方法的预测能力和成功率。

在此，我们提出一个结构数据库，用于系统性绘制具有药物开发相关性的靶标的完整活化轨迹，涵盖过渡态（TS）、中间态（IS）以及所有连接这些状态的构象集合。该资源为药物发现提供了多重战略优势：可实现对以往“不可成药”蛋白的理性靶向，促进偏向性激动剂/拮抗剂的设计，揭示失活构象中的隐匿变构位点，识别活化路径上的新型瞬时口袋，阐明现有药物的作用机制，预测突变对活化能垒的影响，并前瞻性地预测耐药性及脱靶风险。我们通过代表性案例研究展示了该数据库的实用价值，并提供了将其整合到现有发现流程中的实施指南。更多详细信息请参见我们的网站：https://www.momedpamdb.com/en。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.20.745895v1?rss=1

🏷️ 理性药物设计 蛋白质激活机制 构象动力学 结构数据库 变构位点 瞬态口袋