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胰腺导管腺癌（PDAC）是一种极具破坏性的恶性肿瘤，其五年生存率约为13%，这凸显了开发新型治疗策略的迫切需求。新一代咪啶酮类化合物ONC206和ONC212是强效抗癌药物，能够激活线粒体ClpP蛋白酶和整合性应激反应。Lurbinectedin是一种已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗转移性小细胞肺癌的药物，其通过结合DNA小沟抑制转录，并已在PDAC模型中显示出临床前疗效。在本研究中，我们表明，ONC206和ONC212无论作为单药治疗还是与lurbinectedin联合使用，对PDAC细胞系均具有高度细胞毒性。ONC206和ONC212在BxPC-3、PANC-1和HPAF-II这三种PDAC细胞中，72小时IC值均达到亚微摩尔水平，其中ONC212在所有细胞系中均表现出更高的效力。从机制上看，ONC206和ONC212通过耗竭ClpX、诱导ATF4以及介导半胱天冬酶依赖性的PARP裂解来诱导细胞凋亡。Lurbinectedin与这两种咪啶酮类化合物联合处理产生了显著的协同作用，其中ONC212通常在较低浓度下表现出更强的协同效应，HSA协同评分最高可达29.5。重要的是，这些联合方案在非恶性结肠上皮细胞CCD 841 CoN中显示出极低毒性，提示其具有选择性杀伤肿瘤细胞的能力。Western blot分析显示，lurbinectedin与ONC212之间的协同作用与DR5上调以及Bcl-2和ClpX下调相关。这些发现为将lurbinectedin与新一代咪啶酮类化合物联合用于PDAC治疗策略提供了机制依据和临床前支持。
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种极具毁灭性的恶性肿瘤，其五年生存率约为13%，这凸显了开发新型治疗策略的迫切需求。新一代咪哌啶酮类化合物ONC206和ONC212是强效抗癌药物，可激活线粒体ClpP蛋白酶和整合性应激反应。Lurbinectedin是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于转移性小细胞肺癌治疗的药物，其通过结合DNA小沟抑制转录，并已在PDAC模型中显示出临床前疗效。在本研究中，我们表明ONC206和ONC212无论作为单药治疗还是与lurbinectedin联合应用，均对PDAC细胞系表现出高度细胞毒性。ONC206和ONC212在BxPC-3、PANC-1和HPAF-II这三种PDAC细胞中，72小时IC值均达到亚微摩尔水平，其中ONC212在所有细胞系中均表现出更高效力。从机制上看，ONC206和ONC212通过ClpX耗竭、ATF4诱导以及caspase介导的PARP裂解诱导细胞凋亡。Lurbinectedin与这两种咪哌啶酮类化合物联合处理产生了显著协同作用，其中ONC212通常在较低浓度下表现出更强的协同性，HSA协同评分最高可达29.5。值得注意的是，这些联合方案在非恶性结肠上皮细胞CCD 841 CoN中显示出极低毒性，提示其具有选择性杀伤肿瘤细胞的能力。Western blot分析显示，lurbinectedin与ONC212之间的协同作用与DR5上调以及Bcl-2和ClpX下调相关。这些发现为将lurbinectedin与新一代咪哌啶酮类化合物联合用于PDAC治疗策略提供了机制依据和临床前支持。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.13.744614v1?rss=1
🏷️ 胰腺导管腺癌 联合用药 ONC206 ONC212 Lurbinectedin 细胞凋亡