人类癌症相关T细胞的蛋白质组学鉴定T细胞功能性的调控因子

实体癌中的 CD8+ T 细胞会逐渐丧失抗肿瘤活性，但驱动这种功能丧失的细胞内在机制仍未得到完整界定。在本研究中，我们对从未经治疗的非小细胞肺癌患者原发肿瘤中分离出的功能障碍性和旁观者性 CD8+ 肿瘤浸润 T 细胞进行了配对蛋白质组学和转录组学分析。 蛋白质组学分析显示，其与 mRNA 表达之间存在广泛不一致，其中所有定量蛋白中有 8% 仅在蛋白水平表现出差异表达。针对这类差异表达蛋白进行遗传扰动后，我们鉴定出染色质重塑因子 CHD4 和脂肪酸合成酶（FASN）是调控 T 细胞功能的细胞内在调节因子。CHD4 缺失导致基因调控网络发生改变，从而促进效应分化并增强细胞因子产生。相反，FASN 缺失则维持了线粒体适能，并在慢性 T 细胞受体刺激条件下持续保持 T 细胞功能。 综上，这些发现表明，蛋白质组学分析能够揭示仅凭转录组学分析无法发现的 T 细胞功能调控因子，凸显了另一层级的调控机制。

实体肿瘤中的 CD8+ T 细胞会逐渐丧失抗肿瘤活性，然而，驱动这种功能丧失的细胞内在机制仍未得到充分界定。在本研究中，我们对从未经治疗的非小细胞肺癌患者原发肿瘤中分离出的功能失调型和旁观者型 CD8+ 肿瘤浸润 T 细胞进行了配对的蛋白质组学和转录组学分析。蛋白质组学分析显示，其与 mRNA 表达之间普遍存在不一致性，其中所有定量蛋白中有 8% 仅在蛋白水平表现出差异表达。对这些差异表达蛋白进行遗传扰动鉴定出染色质重塑因子 CHD4 和脂肪酸合酶（FASN）是调控 T 细胞功能的细胞内在调节因子。CHD4 缺失导致基因调控网络发生改变，从而促进效应分化并增强细胞因子产生。相比之下，FASN 缺失在慢性 T 细胞受体刺激条件下维持了线粒体适能，并持续保持 T 细胞功能。综上，这些发现表明，蛋白质组学分析能够揭示仅凭转录组分析无法发现的 T 细胞功能调控因子，凸显了额外一层调控控制机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.18.745433v1?rss=1

🏷️ 肿瘤浸润T细胞 蛋白质组学 转录组学 T细胞功能障碍 CHD4 FASN