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可卡因使用障碍（CUD）构成了重大的公共卫生和社会经济挑战。在人类群体中，确定导致 CUD 发生易感性的遗传基础具有挑战性，但这一问题可以在果蝇中加以研究。我们评估了来自扩展版黑腹果蝇遗传参考面板（DGRP3）中 598 个已测序、源自野外、近交品系的 74,875 只果蝇的可卡因摄入量和可卡因偏好。我们发现，这些性状存在显著的遗传变异、性别二态性，以及性别二态性的遗传变异。尽管大多数品系表现出对可卡因的回避，但约 10% 的品系在至少一种性别中表现出先天性的可卡因偏好。 针对可卡因摄入量、偏好以及这些性状微环境方差的全基因组关联分析鉴定出位于/邻近 866 个基因中的 2,155 个多态性位点，这些基因富集于与神经发生、发育和行为相关的基因本体（Gene Ontology）条目中。许多相关基因具有人类同源基因，且这些同源基因已知与 CUD 及其他物质使用障碍，以及精神和行为性状相关。我们通过在未纳入初始关联分析的 DGRP3 品系中评估其效应，证实了 3 个效应量较大的多态性位点与可卡因偏好之间的因果关联。这些多态性位点之间的两两关联表现出抑制性上位性。 这些多态性位点位于具有关键神经系统功能的人类同源基因对应的基因中，包括葡萄糖转运蛋白 SLC2A8、电压门控钾通道亚基 KCNC2，以及烟碱型胆碱能受体亚基 CHRNA7。因此，对果蝇的研究能够为揭示 CUD 的遗传和神经机制提供重要见解。
可卡因使用障碍（CUD）构成了重大的公共卫生和社会经济挑战。确定人群中CUD易感性的遗传基础具有挑战性，但可以在果蝇中进行研究。我们评估了来自扩展黑腹果蝇遗传参考群体（DGRP3）的598个经测序、源自野外的近交系共74,875只果蝇的可卡因摄入量和可卡因偏好。我们发现这些性状存在显著的遗传变异、性二态性，以及性二态性的遗传变异。尽管大多数品系表现出对可卡因的回避，但约10%的品系在至少一种性别中表现出先天性的可卡因偏好。针对可卡因摄入量、偏好以及这些性状微环境方差的全基因组关联分析，共鉴定出位于866个基因内或邻近的2,155个多态性位点；这些基因在与神经发生、发育和行为相关的基因本体论条目中呈富集。许多相关基因具有与人类基因同源的直系同源基因，且这些人类同源基因已知与CUD及其他物质使用障碍，以及精神和行为性状相关。我们通过评估这些多态性在未纳入初始关联分析的DGRP3品系中的效应，证实了3个具有较大效应量的多态性与可卡因偏好之间的因果关联。这些多态性之间的两两关联表现出抑制性上位作用。这些多态性位于具有重要神经系统功能的人类同源基因对应的基因中，包括葡萄糖转运蛋白SLC2A8、电压门控钾通道亚基KCNC2，以及烟碱型胆碱能受体亚基CHRNA7。因此，基于果蝇的研究能够为阐明CUD的遗传和神经机制提供重要见解。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.20.746013v1?rss=1
🏷️ 可卡因偏好 果蝇遗传学 全基因组关联分析 物质使用障碍 神经发育 上位性
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