- 7 次围观
帕金森病（PD）的特征是进行性多巴胺能（DAergic）神经变性以及聚集态 α-突触核蛋白（-Synuclein，Syn）的积累；后者通过持续激活先天性和适应性免疫反应，驱动慢性神经炎症。调节性T细胞（Tregs）具有强效免疫抑制功能，并在PD临床前模型中显示出神经保护作用；然而，由于组织特异性差和治疗效力不足，多克隆Treg疗法的临床转化一直受到限制。为克服这些局限，我们构建了表达针对病理性Syn聚集体的嵌合抗原受体（CAR）的诱导型人Tregs（iTregs）。在所测试的CAR设计中，只有一种基于纳米抗体、整合了NbSyn87的构建体在响应Syn预形成纤维（PFFs）时表现出选择性的抗原依赖性激活。值得注意的是，尽管亲本NbSyn87纳米抗体能够结合单体和聚集态Syn，但将其整合入CAR架构后，却赋予了其对聚集构象的功能性选择性。这一特性使其能够区分病理性细胞外聚集体与生理性单体Syn，从而提供了重要的安全性优势。为评估其在体内的治疗活性，我们建立了一种允许人源细胞植入的免疫缺陷性突触核蛋白病小鼠模型。iTregs优先聚集于富含Syn的脑区，并且在星形胶质细胞来源的人IL-2存在的情况下，通过非抗原依赖性机制发挥作用。相反，只有针对Syn的CAR iTregs能够显著降低小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，减少促炎性细胞因子表达，并减轻Syn病理。总体而言，这些发现表明，Syn特异性CAR iTregs能够选择性地产生强效的局部免疫调节作用，为PD及其他突触核蛋白病建立了一个前景可观的抗原特异性细胞免疫治疗平台。
帕金森病（PD）的特征是进行性多巴胺能神经变性以及聚集态α-突触核蛋白（α-Syn，Syn）的积累；后者通过持续激活先天性和适应性免疫反应，驱动慢性神经炎症。调节性T细胞（Tregs）具有强效免疫抑制功能，并在PD临床前模型中显示出神经保护作用；然而，多克隆Treg疗法的临床转化一直受限于组织特异性差和治疗效力不足。为克服这些局限性，我们构建了表达针对病理性Syn聚集体的嵌合抗原受体（CAR）的诱导型人源Tregs（iTregs）。在所测试的CAR设计中，只有一种基于纳米抗体、整合了NbSyn87的构建体在响应Syn预形成纤维（PFFs）时表现出选择性的抗原依赖性激活。
值得注意的是，尽管亲本NbSyn87纳米抗体本身能够同时结合单体和聚集态Syn，但将其整合入CAR结构后，却赋予了其对聚集构象的功能性选择性。这一特性使其能够区分病理性细胞外聚集体与生理性单体Syn，从而提供了重要的安全性优势。为评估其在体内的治疗活性，我们建立了一种允许人源细胞植入的免疫缺陷性突触核蛋白病小鼠模型。iTregs优先聚集于富含Syn的脑区，并且在星形胶质细胞来源的人IL-2存在的情况下，通过抗原非依赖性机制发挥作用。相反，只有针对Syn的CAR iTregs显著降低了小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，减少了促炎性细胞因子的表达，并减轻了Syn病理。
总体而言，这些发现表明，Syn特异性CAR iTregs能够选择性地发挥强效的局部免疫调节作用，从而为PD及其他突触核蛋白病建立了一个前景广阔的抗原特异性细胞免疫治疗平台。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.21.746338v1?rss=1
🏷️ 帕金森病 CAR-Treg α-突触核蛋白 神经炎症 纳米抗体 细胞免疫治疗