大环分子胶的从头设计

诱导近邻工程已彻底改变了药物发现，但分子胶的开发在很大程度上仍具有偶然性，并且局限于对意外发现进行事后优化。在此，我们提出了 EvoBind-multimer，这是一种深度学习框架，可直接从蛋白质序列出发进行分子胶的从头设计。与基于结构的对接方法不同，我们的方法能够生成小型大环肽，在无需预先了解界面信息或现有配体的情况下，桥接用户定义的蛋白质对。我们将该框架应用于招募 E3 连接酶 VHL 至两种具有挑战性的致癌蛋白：KRAS 和 BRD4。活细胞 NanoBRET 结果表明，该设计可对这两组蛋白均实现稳健的诱导近邻。 机制验证表明，所生成的大环化合物能够形成功能性 VHL-靶蛋白三元复合物，并可驱动依赖于 Cullin-RING 连接酶的蛋白酶体降解以及下游信号传导关闭。最后，在患者来源异种移植神经母细胞瘤类肿瘤体中的评估显示，三元复合物的处理过程具有深刻的背景依赖性：相同的大环化合物在一个患者模型中表现为强效降解剂，而在另一模型中则作为稳定化“LOCKTAC”发挥作用，在不发生周转的情况下驱动依赖 VHL 的靶标隔离。通过仅基于序列实现诱导近邻的从头设计，EvoBind-multimer 为设计新的蛋白质功能提供了一条途径。

诱导邻近性的工程化已改变了药物发现领域，然而分子胶的开发在很大程度上仍具有偶然性，并且局限于对意外发现进行事后优化。在此，我们提出了 EvoBind-multimer，这是一种深度学习框架，可直接从蛋白质序列出发从头设计分子胶。不同于基于结构的对接方法，我们的方法能够生成连接用户定义蛋白质配对的小型大环肽，而无需预先了解相互作用界面或依赖已有配体。我们将该框架应用于招募 E3 连接酶 VHL 至两种具有挑战性的致癌蛋白：KRAS 和 BRD4。活细胞 NanoBRET 实验表明，对于这两组蛋白配对，所设计分子均可稳健地诱导邻近性。

机制验证表明，所生成的大环化合物能够形成具有功能性的 VHL-靶标三元复合物，并可驱动依赖于 Cullin-RING 连接酶的蛋白酶体降解及下游信号通路关闭。最后，在患者来源异种移植神经母细胞瘤类肿瘤体中的评估显示，三元复合物的处理过程具有深刻的情境依赖性：相同的大环化合物在一个患者模型中表现为强效降解剂，而在另一模型中则作为稳定化“LOCKTACs”发挥作用，在不发生周转的情况下驱动 VHL 依赖性的靶标隔离。通过仅基于序列实现诱导邻近性的从头设计，EvoBind-multimer 为设计新的蛋白质功能提供了一条路径。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.21.746227v1?rss=1

🏷️ 分子胶 大环肽设计 诱导近邻 蛋白降解 深度学习