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尤文肉瘤（Ewing sarcoma, ES）是一种发生于骨和软组织的侵袭性肿瘤，由致癌融合蛋白 EWSR1::FLI1 驱动。通过表观遗传失调，EWSR1::FLI1 产生新的超级增强子，从而调控维持肿瘤细胞所必需的关键基因表达。通过综合性的计算机模拟分析，我们鉴定出介导子复合体亚基 MED13L 以及 RERE——后者属于 atrophin 家族、含有精氨酸-谷氨酸二肽重复的蛋白——为受 EWSR1::FLI1 结合的超级增强子调控的基因。我们证实，在 ES 细胞系中，EWSR1::FLI1 调控 MED13L 和 RERE 的表达，并表明这些蛋白在尤文肉瘤原发肿瘤中呈高表达。除介导子复合体因与 RNA 聚合酶 II 相关而在转录调控中发挥的既有重要作用外，在 ES 细胞中，MED13L 的 DNA 结合位点与 RERE 和 EWSR1::FLI1 的结合位点在控制蛋白质翻译和可变剪接（AS）的基因上发生重叠。相应地，多种剪接体组分的表达受 MED13L、RERE 和该致癌基因共同调控，从而在 ES 细胞中导致可变剪接。我们鉴定出剪接因子 RBM39 在 MED13L 和 RERE 耗竭后表达下调，并且是 EWSR1::FLI1 的直接转录靶基因。与此一致，采用 indisulam 进行的体外细胞活力实验表明，indisulam 可诱导 RBM39 发生选择性的 DCAF15 依赖性蛋白酶体降解，而 ES 细胞对 RBM39 抑制表现出高度且特异性的敏感性。使用 ES 细胞进行异种移植的小鼠体内实验显示，indisulam 可使肿瘤完全消退，凸显了该方法作为尤文肉瘤一种新型且前景广阔的治疗策略的潜力。 重要性声明 尤文肉瘤（ES）的特征是存在作为先锋转录因子发挥作用的 FET::ETS 致癌蛋白。在本研究中，我们鉴定出两个受 EWSR1::FLI1 结合的超级增强子调控的基因 MED13L 和 RERE，并阐明了这些蛋白如何与该致癌基因协同作用，从而在 ES 细胞中调控 RNA 代谢和核糖体过程的机制。这些发现进一步鉴定出剪接因子 RBM39 是 ES 的一个脆弱性靶点，而 ES 肿瘤对 RBM39 降解剂 indisulam 单药治疗表现出的极高敏感性则为此提供了支持。
尤文肉瘤（Ewing sarcoma，ES）是一种发生于骨和软组织的侵袭性肿瘤，其发生由致癌性融合基因 EWSR1::FLI1 驱动。通过表观遗传失调，EWSR1::FLI1 产生新的超级增强子，从而控制对肿瘤细胞维持至关重要的关键基因的表达。通过综合性的计算机模拟分析，我们鉴定出介体复合物亚基 MED13L 以及 RERE——一种属于 atrophin 家族、含精氨酸-谷氨酸二肽重复蛋白成员——为受 EWSR1::FLI1 结合的超级增强子调控的基因。我们证实，在 ES 细胞系中，EWSR1::FLI1 调控 MED13L 和 RERE 的表达，并表明这些蛋白在尤文肉瘤原发肿瘤中高表达。除介体复合物因与 RNA 聚合酶 II 相关而在转录调控中发挥的公认作用外，在 ES 细胞中，MED13L 的 DNA 结合位点与 RERE 和 EWSR1::FLI1 在控制蛋白质翻译和可变剪接（AS）的基因上的结合位点发生重叠。因此，多种剪接体组分的表达受 MED13L、RERE 和该致癌基因共同调控，从而导致 ES 细胞中的可变剪接。我们鉴定出剪接因子 RBM39 在 MED13L 和 RERE 耗竭后表达下调，并且是 EWSR1::FLI1 的直接转录靶基因。与此一致，采用 indisulam 进行的体外细胞活力实验表明，indisulam 可诱导 RBM39 发生选择性的 DCAF15 依赖性蛋白酶体降解，而 ES 细胞对 RBM39 抑制表现出高度且特异性的敏感性。以 ES 细胞构建异种移植瘤的小鼠体内实验显示，indisulam 可使肿瘤完全消退，凸显了该策略作为尤文肉瘤一种新型且极具前景治疗方案的潜力。
研究意义：尤文肉瘤（ES）的特征是存在作为先锋转录因子发挥作用的 FET::ETS 致癌蛋白。在本研究中，我们鉴定出两个受 EWSR1::FLI1 结合超级增强子调控的基因——MED13L 和 RERE，并阐明了这些蛋白如何与该致癌基因协同作用，从而在 ES 细胞中调控 RNA 代谢和核糖体相关过程的机制。这些发现进一步促成了将剪接因子 RBM39 确定为 ES 的一个脆弱性靶点，而肿瘤对 RBM39 降解剂 indisulam 单药治疗表现出的非同寻常敏感性则为此提供了支持。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.13.744586v1?rss=1
🏷️ 尤文肉瘤 EWSR1::FLI1 超级增强子 可变剪接 RBM39 indisulam