糖酵解代偿而非 NAD+/NADH 平衡维持线粒体应激期间的神经元功能

当面临线粒体功能障碍时，神经元会启动促进存活的代偿性通路。事实上，我们最近表明，果蝇神经元会上调Ldh的转录，以帮助其在关键线粒体融合基因Opa1缺失的情况下存活。在此，我们进一步表征了这种代谢可塑性，并显示其反映了糖酵解活性的更普遍增强。另一种不同的线粒体扰动——TFAM过表达——同样会诱导包括Ldh在内的糖酵解基因表达，并且还会提高乳酸水平。在TFAM过表达条件下，维持神经元功能同样需要LDH。 值得注意的是，通过表达细菌来源的NADH氧化酶LbNOX来提高NAD+/NADH比值，并不能替代LDH的功能。相反，在Opa1缺陷和TFAM过表达的神经元中，这种处理会进一步损害神经元功能。此外，仅表达线粒体靶向的LbNOX本身就会诱导线粒体功能障碍以及代偿性的糖酵解反应。综上，这些发现表明，LDH介导的挽救作用并不反映NAD+/NADH比值的升高，而是更广泛的神经保护性代谢重编程的一部分，这种重编程使神经元能够耐受多种形式的线粒体损伤。

当面临线粒体功能障碍时，神经元会启动促进存活的代偿性通路。事实上，我们近期表明，果蝇神经元会上调Ldh的转录，以帮助其在关键线粒体融合基因Opa1缺失的情况下存活。在此，我们进一步表征了这种代谢灵活性，并证明其反映了糖酵解活性的更普遍增强。另一种不同的线粒体扰动——TFAM过表达——同样会诱导包括Ldh在内的糖酵解基因表达，并提高乳酸水平。在TFAM过表达条件下，LDH同样是维持神经元功能所必需的。值得注意的是，通过表达细菌来源的NADH氧化酶LbNOX来提高NAD+/NADH比值，并不能替代LDH的功能。相反，在Opa1缺失和TFAM过表达的神经元中，这种操作会进一步损害神经元功能。此外，仅表达线粒体靶向的LbNOX本身就会诱导线粒体功能障碍以及代偿性的糖酵解反应。综上，这些发现表明，LDH介导的挽救作用并不反映NAD+/NADH比值的升高，而是更广泛的神经保护性代谢重编程的一部分；这种重编程使神经元能够耐受多种形式的线粒体损伤。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.20.746069v1?rss=1

🏷️ 线粒体应激 神经元代谢重编程 糖酵解代偿 乳酸脱氢酶 NAD+/NADH平衡 果蝇模型