KDM6A缺失通过激活细胞质YAP依赖性的β-连环蛋白稳定化赋予骨肉瘤侵袭性表型

骨肉瘤（OS）是最常见的原发性恶性骨肿瘤，其特征为侵袭性生长、早期转移以及长期停滞的临床结局。尽管表观遗传失调已被认为与OS进展有关，但将表观遗传改变与转移信号传导联系起来的机制仍不明确。在本研究中，我们鉴定出赖氨酸蛋白去甲基化酶6A（KDM6A/UTX）是抑制OS转移的关键因子，并揭示了一条涉及Hippo/YAP和Wnt/β-连环蛋白信号通路的新型调控轴。初步生物信息学分析显示，在OS患者数据集中，KDM6A经常发生改变且其表达显著降低，这与转移性疾病和不良预后相关。通过药理学抑制剂和siRNA对KDM6A进行功能性抑制可诱导高度侵袭性表型，其表现为间质标志物升高、细胞骨架重塑增强、跨内皮黏附增加以及对化疗药物敏感性下降。重要的是，恢复KDM6A表达可有效抵消这些效应。机制研究表明，KDM6A缺失可激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，导致β-连环蛋白发生核转位并转录激活与干性和侵袭相关的基因。因此，抑制β-连环蛋白可逆转该侵袭性表型。进一步分析显示，KDM6A通过对Yes相关蛋白（YAP）负调控因子LATS1的表观遗传调控来调节Hippo信号通路。KDM6A抑制导致抑制性标记H3K27me3在LATS1启动子处富集。积累的YAP主要定位于细胞质中，在那里它与GSK3β相互作用，并通过阻止β-连环蛋白的蛋白酶体降解而促进其稳定。总之，我们的研究结果揭示了一条新的KDM6A-LATS1-YAP-β-连环蛋白信号轴，该信号轴驱动OS中的转移进展。

骨肉瘤（OS）是最常见的原发性恶性骨肿瘤，其特征为侵袭性生长、早期转移以及长期停滞不前的临床结局。尽管表观遗传失调已被认为与OS进展有关，但连接表观遗传改变与转移信号传导的机制仍不清楚。在本研究中，我们鉴定出赖氨酸蛋白去甲基化酶6A（KDM6A/UTX）是OS转移的关键抑制因子，并揭示了一条涉及Hippo/YAP和Wnt/β-连环蛋白信号通路的新型调控轴。初步生物信息学分析显示，在OS患者数据集中存在频繁的KDM6A改变及其表达显著下调，且这与转移性疾病和不良预后相关。通过药理学抑制剂和siRNA对KDM6A进行功能性抑制，可诱导高侵袭性表型，其特征包括间质标志物升高、细胞骨架重塑增强、跨内皮黏附增加以及对化疗药物敏感性降低。重要的是，恢复KDM6A表达可有效抵消这些效应。机制上，KDM6A缺失激活了Wnt/β-连环蛋白信号通路，导致β-连环蛋白发生核转位，并转录激活与干性和侵袭相关的基因。因此，抑制β-连环蛋白可逆转这种侵袭性表型。进一步分析表明，KDM6A通过对Yes相关蛋白（YAP）负调控因子LATS1的表观遗传控制来调节Hippo信号传导。KDM6A抑制导致抑制性标记H3K27me3在LATS1启动子处富集。积累的YAP主要定位于细胞质中，在那里其与GSK3β相互作用，并通过阻止β-连环蛋白的蛋白酶体降解而促进其稳定化。总体而言，我们的研究结果鉴定出一条新型的KDM6A-LATS1-YAP-β-连环蛋白信号轴，驱动OS的转移性进展。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.12.744422v1?rss=1

🏷️ 骨肉瘤 KDM6A缺失 YAP信号通路 β-连环蛋白稳定化 肿瘤转移 表观遗传调控