膜间隙蛋白酶对线粒体钙转运的蛋白水解性调控

线粒体膜间隙（IMS）是线粒体钙（mCa2+）通量的关键调控界面。IMS位于线粒体外膜与内膜之间，将胞质Ca2+信号与基质内受调控的Ca2+摄取连接起来。这一定位使IMS能够影响mCa2+转运以及Ca2+依赖性的线粒体代谢。mCa2+稳态主要由线粒体钙单向转运体复合体（mtCU）和Na+/Ca2+交换体NCLX共同调控：前者介导mCa2+摄取，后者驱动mCa2+外排。然而，IMS中的调控事件，尤其是IMS蛋白酶介导的蛋白水解性重塑，是否控制这一转运机制，仍不清楚。通过采用针对十种IMS蛋白酶（NLN、ATP23、IMMP1L、IMMP2L、YME1L1、OMA1、LACTB2、PARL和HTRA2）的互补性敲除与过表达策略，我们鉴定出mtCU组分和NCLX丰度的蛋白酶特异性重塑。转录组学和蛋白质组学分析表明，这些变化主要源于蛋白酶对转运体稳定性的特异性控制，而不仅仅是转录调控。邻近标记蛋白质组学进一步揭示了IMS蛋白酶与mCa2+转运组分之间的空间关联。从功能上看，扰动IMS蛋白酶会改变mCa2+通量并降低mCa2+滞留能力，表明其对Ca2+过载的缓冲能力受损。综上，这些发现揭示了IMS蛋白酶作为一个调控mCa2+转运的蛋白质稳态调控网络，并建立了线粒体蛋白质稳态与Ca2+稳态之间的机制性联系。

线粒体膜间隙（IMS）是调控线粒体钙（mCa2+）通量的关键调节界面。IMS位于线粒体外膜与内膜之间，将胞质Ca2+信号与受调控的Ca2+摄入基质过程连接起来。这一定位使IMS能够影响mCa2+转运以及Ca2+依赖性的线粒体代谢。mCa2+稳态主要由线粒体钙单向转运体复合物（mtCU）和Na+/Ca2+交换体NCLX共同调控，前者介导mCa2+摄取，后者驱动mCa2+外排。然而，IMS中的调控事件，尤其是IMS蛋白酶介导的蛋白水解重塑，是否控制这一转运机制，仍不清楚。通过采用互补性的敲除和过表达策略，针对10种IMS蛋白酶（NLN、ATP23、IMMP1L、IMMP2L、YME1L1、OMA1、LACTB2、PARL和HTRA2）进行研究，我们鉴定出mtCU组分及NCLX丰度的蛋白酶特异性重塑。转录组学和蛋白质组学分析表明，这些变化主要源于蛋白酶对转运体稳定性的特异性调控，而非仅由转录调控所致。邻近标记蛋白质组学进一步揭示了IMS蛋白酶与mCa2+转运组分之间的空间关联。在功能层面，扰动IMS蛋白酶会改变mCa2+通量并降低mCa2+滞留能力，表明其对Ca2+过载的缓冲能力受损。综上，这些发现表明IMS蛋白酶构成了一个调控mCa2+转运的蛋白稳态调控网络，并建立了线粒体蛋白稳态与Ca2+稳态之间的机制性联系。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.20.745762v1?rss=1

🏷️ 线粒体钙转运 膜间隙蛋白酶 蛋白水解调控 蛋白质稳态 线粒体膜间隙 NCLX/mtCU