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尿路上皮癌（UC）的腔面亚型细胞表现出朝向衬覆膀胱腔面的伞细胞发生部分但不完全分化的特征，这一点可由其形态学和基因表达所见证。尽管这些细胞表达驱动腔面型尿路上皮分化的主转录因子（MTFs），例如 FOXA1 和 CEBPB，且其表达水平与正常分化尿路上皮中所见相当，但分化过程仍处于停滞状态。因此，我们采用质谱法分析了 FOXA1/CEBPB 主转录因子枢纽。SWI/SNF 辅助激活复合体（CoA）组分，例如 SMARCA4、ARID1A，是与 FOXA1/CEBPB 共同沉淀下来的最丰富蛋白，这些组分可识别表观遗传激活标记组蛋白3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27ac），并利用 ATP 水解来开放染色质。然而，在临床病例系列中，编码这些及其他 CoA（如负责写入 H3K27ac 的 CREBBP、EP300）的基因在超过 95% 的 UC 中发生了突变/缺失。该枢纽中还包含能够去除 H3K27ac 并关闭染色质的共抑制因子（CoR），例如 HDAC1、CHD4——这些 CoR 的编码基因在 UC 中反复出现拷贝数增加。染色质分析显示，以 H3K27ac 为中心的重塑对于激活伞细胞基因是必需的，但对于组成型可及的细胞生长/分裂/管家基因则并非如此。通过慢病毒转导将 ARID1A 重新导入 ARID1A 突变的 UC 细胞，或使用 siRNA 或小分子抑制 CoR，均可激活伞细胞基因并终止复制。总之，UC 的发生选择性促成了尿路上皮谱系主转录因子枢纽中 CoA 的功能缺失和 CoR 的功能获得；CoR 小分子抑制剂是恢复向终末分化命运成熟的潜在治疗候选方案。 O_FIG O_LINKSMALLFIG WIDTH=200 HEIGHT=200 SRC="FIGDIR/small/744501v1_ufig1.gif" ALT="Figure 1"> 查看大图版本（58K）： org.highwire.dtl.DTLVardef@bda7e5org.highwire.dtl.DTLVardef@159ea57org.highwire.dtl.DTLVardef@28132borg.highwire.dtl.DTLVardef@1028bee_HPS_FORMAT_FIGEXP M_FIG C_FIG
尿路上皮癌（urothelial cancer，UC）的腔面亚型细胞在形态和基因表达方面表现出向覆盖膀胱腔面的伞细胞的不完全、未完成分化。尽管这些细胞以与正常分化尿路上皮中相当的水平表达驱动腔面尿路上皮分化的主转录因子（master transcription factors，MTFs），例如 FOXA1 和 CEBPB，但其分化仍处于停滞状态。因此，我们采用质谱分析了 FOXA1/CEBPB MTF 枢纽。SWI/SNF 共激活复合体（coactivator complex，CoA）的组分，例如 SMARCA4、ARID1A，能够识别表观遗传激活标记组蛋白3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27ac），并利用 ATP 水解打开染色质；这些是与 FOXA1/CEBPB 共同沉淀中最丰富的蛋白。然而，在临床病例系列中，编码这些以及其他 CoA（例如负责书写 H3K27ac 的 CREBBP、EP300）的基因，在超过 95% 的 UC 中发生了突变/缺失。该枢纽中还包含可去除 H3K27ac 并关闭染色质的共抑制因子（corepressors，CoR），例如 HDAC1、CHD4——编码这些 CoR 的基因在 UC 中反复出现拷贝数增加。染色质分析显示，以 H3K27ac 为中心的重塑对于激活伞细胞基因是必需的，但对于那些组成型可及的细胞生长/分裂/管家基因则并非如此。通过慢病毒转导将 ARID1A 重新导入 ARID1A 突变型 UC 细胞，或使用 siRNA 或小分子抑制 CoR，均可激活伞细胞基因并终止复制。总之，UC 的发生选择性促成了尿路上皮谱系 MTF 枢纽中 CoA 的功能缺失以及 CoR 的功能获得；CoR 小分子抑制剂是恢复向终末分化命运成熟的候选治疗手段。
O_FIG O_LINKSMALLFIG WIDTH=200 HEIGHT=200 SRC="FIGDIR/small/744501v1_ufig1.gif" ALT="Figure 1"> 查看大图版本（58K）： org.highwire.dtl.DTLVardef@bda7e5org.highwire.dtl.DTLVardef@159ea57org.highwire.dtl.DTLVardef@28132borg.highwire.dtl.DTLVardef@1028bee_HPS_FORMAT_FIGEXP M_FIG C_FIG
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🏷️ 尿路上皮癌 转录因子枢纽 蛋白质组学 染色质重塑 H3K27ac 分化阻滞