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编码酪蛋白激酶2（Casein Kinase 2，CK2）蛋白复合物的CSNK2A1或CSNK2B中的杂合致病变异，会导致儿童期神经发育障碍，即Okur-Chung神经发育综合征（OCNDS）和Poirier-Bienvenu神经发育综合征（POBINDS）。OCNDS和POBINDS以一系列症状为特征，包括发育迟缓、智力障碍、面容畸形和癫痫发作。尽管目前已报道超过250例OCNDS和POBINDS病例，我们仍未完全理解CK2的特定改变如何与患者中观察到的表型异质性相关。为研究这一问题，我们采用果蝇（Drosophila melanogaster）作为模型系统。为评估变异的影响，我们在果蝇中共表达了人源CSNK2A1和CSNK2B的参考型或致病变异体。与此同时，我们确定了果蝇CkII在发育中和成熟神经系统中的作用，特别是在神经元和胶质细胞中。 我们发现，在所测试的13种变异中，有12种表现为完全或部分功能缺失，其中1种CSNK2A1变异表现为功能获得。神经元中的磷酸化蛋白质组学研究揭示了功能缺失变异和功能获得变异各自独立的特征谱。我们发现，神经元和胶质细胞中的CkII对于机体发育至关重要。在成年神经系统中降低神经元CkII会导致运动表型和癫痫样表型。最后，鉴于CK2在增强Wnt/β-连环蛋白信号传导中的已知作用，我们表明Wnt激动剂可部分挽救与成年期特异性神经元CkII降低相关的表型。本研究构建了用于功能性评估变异影响的CSNK2A1和CSNK2B表达果蝇模型，以及一种用于药物筛选和机制研究的成年期特异性神经元功能缺失模型。
编码酪蛋白激酶2（Casein Kinase 2，CK2）蛋白复合物的CSNK2A1或CSNK2B中的杂合致病变异会导致儿童神经发育障碍，即Okur-Chung神经发育综合征（OCNDS）和Poirier-Bienvenu神经发育综合征（POBINDS）。OCNDS和POBINDS的特征是一系列症状，包括发育迟缓、智力障碍、面容畸形和癫痫发作。尽管已有超过250例OCNDS和POBINDS病例被报道，我们仍未完全理解CK2的特定改变如何与患者中观察到的表型异质性相关。为探究这一问题，我们采用果蝇Drosophila melanogaster作为模型系统。为评估变异的影响，我们在果蝇中共表达了人源CSNK2A1和CSNK2B的参考型或致病变异体。与此同时，我们解析了果蝇CkII在发育中和成熟神经系统中的作用，特别是在神经元和胶质细胞中。我们发现，所测试的13种变异中有12种表现为完全或部分功能缺失，其中1种CSNK2A1变异表现为功能获得。神经元中的磷酸化蛋白质组学研究揭示了功能缺失变异和功能获得变异各自不同的特征谱。我们发现，神经元和胶质细胞中的CkII对机体发育至关重要。在成体神经系统中降低神经元CkII会导致运动障碍和癫痫样表型。最后，鉴于CK2在增强Wnt/β-catenin信号传导中的已知作用，我们表明，Wnt激动剂可部分挽救与成体特异性神经元CkII降低相关的表型。本研究建立了用于功能性评估变异影响的CSNK2A1和CSNK2B表达果蝇模型，以及用于药物筛选和机制研究的成体特异性神经元功能缺失模型。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.20.746075v1?rss=1
🏷️ 果蝇模型 CK2变异 神经发育障碍 等位基因异质性 Wnt/β-连环蛋白信号 癫痫样表型