结构与突变分析揭示了广泛识别 SARS-CoV-2 受体结合结构域的不同分子途径

由SARS-CoV-2感染或疫苗接种诱导的广泛反应性抗体能够揭示病毒中保守的易感位点，并为具有广泛冠状病毒覆盖范围的疫苗设计提供依据。在本研究中，我们表征了两种来源于人类的单克隆抗体B2014和C5078，它们可识别SARS-CoV-2受体结合域（RBD）上的保守表位，并在抗原性显著不同的变异株中保持活性。值得注意的是，C5078还能识别多种不同的sarbecovirus，并且对当前流行的变异株仍保持活性，包括XFG和NB.1.8.1。冷冻电镜结构显示，B2014识别位于3类抗体结合位点邻近的一个表位，而C5078则靶向高度保守的隐蔽性V位点表位。结构分析阐明了C5078如何利用亲和力成熟形成的相互作用来结合保守的RBD残基，从而为其卓越广谱性的分子基础提供了解释。基于多种SARS-CoV-2变异株背景开展的深度突变扫描进一步界定了抗体逃逸的潜在途径，这既解释了B2014为何对抗原性进化后的变异株丧失活性，也揭示了C5078具有较高的逃逸屏障。总体而言，这些发现界定了实现RBD广谱识别的不同结构学机制，并强调了那些保守且受突变约束的表位可作为疫苗靶点，以诱导能够抵御SARS-CoV-2持续进化及未来sarbecovirus出现的抗体应答。

由SARS-CoV-2感染或疫苗接种诱导产生的广泛反应性抗体能够揭示病毒保守的易感位点，并为具有广泛冠状病毒覆盖能力的疫苗设计提供依据。在本研究中，我们表征了两种来源于人类的单克隆抗体B2014和C5078，它们可识别SARS-CoV-2受体结合结构域（RBD）上的保守表位，并在抗原性明显不同的变异株中保持活性。值得注意的是，C5078还可识别多种不同的sarbecovirus，并且对当前流行的变异株仍保持活性，包括XFG和NB.1.8.1。冷冻电镜结构显示，B2014识别位于3类抗体结合位点邻近的一个表位，而C5078则靶向高度保守的隐蔽性V位点表位。结构分析阐明了C5078如何利用亲和力成熟形成的相互作用来结合保守的RBD残基，从而为其卓越的广谱性提供了分子基础。基于多种SARS-CoV-2变异株背景开展的深度突变扫描进一步界定了抗体逃逸的潜在途径，解释了为何B2014会在抗原性进化的变异株面前丧失活性，同时揭示了C5078较高的逃逸屏障。综上，这些发现界定了实现RBD广谱识别的不同结构学方案，并强调了那些保守且受突变限制的表位可作为疫苗靶点，用于诱导能够抵御SARS-CoV-2持续进化及未来sarbecovirus出现的抗体应答。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.17.745277v1?rss=1

🏷️ SARS-CoV-2 受体结合域 广谱中和抗体 冷冻电镜 深度突变扫描 疫苗设计