携带FBN1变异的马凡综合征患者iPSC来源内皮细胞揭示内皮功能障碍

马凡综合征（Marfan syndrome，MFS）是一种遗传性结缔组织疾病，由编码原纤维蛋白-1（fibrillin-1）的FBN1基因致病变异所致，其危及生命的主动脉并发症部分源于内皮细胞（EC）功能障碍。为在人类模型中研究这一过程，我们从3例MFS患者构建了hiPSC来源的内皮细胞（iMFS-ECs）。我们表明，iMFS-ECs能够重现已知的疾病表型，包括沿流动方向排列能力受损。此外，我们发现，由于EC收缩性持续存在，iMFS-ECs在TNF-α诱导的屏障完整性丧失后无法恢复。通过bulk RNA-seq分析可见，与来源于健康供体的hiPSC-ECs相比，iMFS-ECs表现出相当水平的TNF-α诱导ICAM1上调和NF-κB激活，而与细胞骨架构型、细胞信号传导及细胞外基质（ECM）重塑相关的基因表达则发生失调。总之，我们表明，hiPSC来源的EC可作为研究MFS病理的模型。这些发现建立了一个用于MFS内皮研究的人iPSC平台，并提示炎症消退受损可能成为一种新的治疗靶点。

马凡综合征（Marfan syndrome，MFS）是一种遗传性结缔组织疾病，由编码原纤维蛋白-1（fibrillin-1）的FBN1基因致病性变异所致，其部分致命性主动脉并发症源于内皮细胞（EC）功能障碍。为在人源模型中研究这一问题，我们从3例MFS患者构建了hiPSC来源的EC（iMFS-ECs）。我们表明，iMFS-ECs能够重现已知疾病表型，包括沿流动方向排列受损。此外，我们发现，由于EC收缩性持续存在，iMFS-ECs在TNF-α诱导的屏障完整性丧失后无法恢复。通过批量RNA测序（bulk RNA-seq），我们观察到，与健康供体来源的hiPSC-ECs相比，iMFS-ECs表现出相当程度的TNF-α诱导ICAM1上调和NF-κB激活，而与细胞骨架构型、细胞信号传导及细胞外基质（ECM）重塑相关基因的表达则发生失调。总之，我们证明了hiPSC来源的EC可作为研究MFS病理的模型。这些发现建立了用于MFS内皮研究的人iPSC平台，并提示炎症消退受损可能是一个新的治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.20.745919v1?rss=1

🏷️ 马凡综合征 FBN1变异 iPSC来源内皮细胞 内皮功能障碍 TNF-α炎症反应 RNA测序