大型癌泡重编程骨髓间充质干细胞以建立转移前微环境

转移进展依赖于肿瘤细胞到达之前远处组织的全身性重塑，然而，协调这一过程的癌症来源信号仍然知之甚少。大型癌性体（large oncosomes，LOs）是由侵袭性癌细胞释放的、体积异常巨大的（>1 μm）肿瘤来源细胞外囊泡。在本研究中，我们证明了LOs通过激活骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BM-MSCs）中的先天免疫感知，作为转移前生态位形成的全身性介质发挥作用。在免疫功能完整的荷瘤小鼠中，全身给予来源于前列腺癌和乳腺癌的LOs并不影响原发肿瘤生长，但会增加转移负荷。LOs诱导了强烈且呈剂量依赖性的、由干扰素驱动的炎症程序，其特征为干扰素刺激基因和中性粒细胞趋化因子的表达。机制上，这一反应由LO相关核酸驱动，这些核酸在受体基质细胞中激活了趋同的胞质DNA和RNA感知通路。经LO条件化的BM-MSCs促进了中性粒细胞的积聚，并诱导其向具有免疫抑制性的多形核髓源性抑制性细胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell，PMN-MDSC）表型极化。在体内，于肿瘤细胞中通过遗传学方法抑制LO释放可减少骨髓中PMN-MDSC的积聚，而这一效应可通过全身给予LOs而逆转。综上，这些发现确立了LOs作为免疫调节信号特异性载体的作用，其能够重编程骨髓微环境以支持转移定植，并揭示了一种此前未被认识的机制，将肿瘤囊泡化与远处部位的免疫重塑联系起来。

转移进展依赖于肿瘤细胞到达之前远端组织的全身性重塑，然而，协调这一过程的癌症来源信号仍知之甚少。大型癌性体（large oncosomes, LOs）是由侵袭性癌细胞释放的、异常巨大的（>1 μm）肿瘤来源细胞外囊泡。在本研究中，我们证明了LOs通过激活骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells, BM-MSCs）中的先天免疫感知，作为前转移生态位形成的全身性介质发挥作用。将前列腺癌和乳腺癌来源的LOs全身给予免疫功能完整的荷瘤小鼠，并不影响原发肿瘤生长，但会增加转移负荷。LOs诱导了一种强烈的、剂量依赖性的、由干扰素驱动的炎症程序，其特征为干扰素刺激基因和中性粒细胞趋化因子的表达。机制上，这一反应由LO相关核酸驱动，这些核酸在受体基质细胞中激活了趋同的胞质DNA和RNA感知通路。经LOs处理的BM-MSCs促进了中性粒细胞的积累，并推动其向具有免疫抑制性的多形核髓源性抑制性细胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell, PMN-MDSC）表型极化。在体内，遗传性抑制肿瘤细胞中LOs的释放可减少骨髓中PMN-MDSC的积累，而这一效应可通过全身给予LOs而逆转。综上，这些发现确立了LOs是免疫调节信号的特化载体，能够重编程骨髓微环境以支持转移定植，并揭示了一种此前未被认识的机制，将肿瘤囊泡化与远端部位的免疫重塑联系起来。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.20.746089v1?rss=1

🏷️ 大型癌性体 转移前微环境 骨髓间充质干细胞 先天免疫感知 PMN-MDSC极化 细胞外囊泡