通过全基因组尺度代谢模型解析肿瘤特异性重编程与合成致死性

癌细胞会迅速重构其代谢模式，使其从高效能量产生转向合成代谢过程，以维持不受控制的生长。解析此类代谢转变对于发现新的治疗靶点至关重要。为了绘制不同癌症类型中系统层面的代谢变化图谱，我们利用癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的基因表达数据，针对八种组织（肺、甲状腺、胃、前列腺、肝、肾、结肠和乳腺）构建了情境特异性的全基因组尺度代谢模型。随后，通过应用基于约束的建模方法，我们借助通量富集分析鉴定出差异性调控通路，揭示了组织特异性的代谢重构：支链氨基酸代谢在乳腺癌中受到抑制；鞘脂代谢在结肠癌、肾癌和甲状腺癌中下调，而在乳腺癌中上调。 我们进一步提出了一条由模型驱动的流程，用于识别和表征代谢脆弱性。首先，我们在正常组织中识别合成致死反应及其在癌症中的对应单致死反应，从而能够为每种癌症识别代谢“伴随致死”反应对。模型预测的伴随致死基因对，包括结肠中的CMPK1-AK、前列腺中的ALDOA-PGD以及肝模型中的SLC25A26-UQCRB，均通过利用DepMap基因必需性数据进行的计算验证得到了支持。随后，我们展示了如何在考虑任何伴随致死基因对的情况下解释癌症组织中的代谢重构。总之，我们的结果建立了一个用于解析癌症中代谢重构和合成致死脆弱性的系统性框架。

癌细胞会迅速重塑其代谢方式，从高效能量产生转向合成代谢过程，以维持其失控性生长。解析这种代谢转变对于发现新的治疗靶点至关重要。为绘制不同癌症类型中系统层面的代谢变化图谱，我们利用癌症基因组图谱（TCGA）的基因表达数据，构建了八种组织（肺、甲状腺、胃、前列腺、肝、肾、结肠和乳腺）的情境特异性全基因组尺度代谢模型。随后，应用基于约束的建模方法，我们通过通量富集分析鉴定出差异调控通路，揭示了组织特异性的代谢重塑：支链氨基酸代谢在乳腺癌中受到抑制；鞘脂代谢在结肠癌、肾癌和甲状腺癌中下调，而在乳腺癌中上调。我们进一步提出了一条由模型驱动的流程，用于识别和表征代谢脆弱性。我们首先识别正常组织中的合成致死反应及其在癌症中的对应单一致死反应，从而能够为每种癌症鉴定代谢“伴随致死”反应对。模型预测的伴随致死基因对，包括结肠模型中的CMPK1-AK、前列腺模型中的ALDOA-PGD以及肝脏模型中的SLC25A26-UQCRB，均通过利用DepMap基因必需性数据进行的计算验证得到了支持。随后，我们展示了如何在考虑任何伴随致死对的情况下解释癌症组织中的代谢重塑。总之，我们的结果建立了一个用于解析癌症中代谢重塑和合成致死脆弱性的系统性框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.21.746174v1?rss=1

🏷️ 肿瘤代谢重编程 全基因组尺度代谢模型 合成致死 约束性建模 代谢脆弱性