酒精诱发的钙信号驱动斑马鱼肝细胞和胰腺腺泡细胞产生不同反应

酒精暴露会扰乱消化器官内细胞内钙（Ca2+）稳态，但尚不清楚是否存在共同或器官特异性的机制来协调这一反应。我们采用斑马鱼急性乙醇处理范式，单细胞转录组学分析揭示肝细胞和胰腺腺泡细胞中Ca2+信号传导基因普遍上调。利用SpiCee这一基因编码螯合剂在体内缓冲Ca2+，结果表明Ca2+通量具有共同的必需性：在肝细胞中，谱系限制性的Ca2+缓冲与显著的细胞质空泡化相关，这些空泡由脂质阴性的囊泡构成，符合溶酶体或自噬体停滞的特征；在胰腺腺泡细胞中，则与聚集/错误折叠蛋白的积累相关。采用药理学抑制剂进行的机制实验提示两种组织中分别存在不同的分子参与者。在肝细胞中，抑制Pikfyve或其下游效应分子——溶酶体Ca2+通道TRPML1——可表型模拟Ca2+缓冲。与此同时，在腺泡细胞中，抑制Pick1产生了类似的相关表型。这些数据表明，Pikfyve和Pick1是与Ca2+耦联的酒精反应相关的器官特异性组分。值得注意的是，在肝细胞中通过药理学方式激活TRPML1可重现类似酒精诱导的Ca2+动态变化，但会增加巨噬细胞募集和细胞死亡，提示Ca2+信号传导对于酒精反应是必需的，但在被放大时也可能具有有害作用。综上，我们的结果支持这样一种模型：酒精在肝脏和胰腺中诱导共同的Ca2+动态变化，而这一过程受组织特异性分子节点的调控。

酒精暴露会扰乱消化器官细胞内钙（Ca2+）稳态，但目前尚不清楚是共同机制还是器官特异性机制在协调这一反应。我们采用斑马鱼急性乙醇处理模型，单细胞转录组学分析显示，肝细胞和胰腺腺泡细胞中Ca2+信号通路相关基因均呈广泛上调。在体内利用SpiCee这一基因编码的Ca2+螯合剂进行Ca2+缓冲，证明了Ca2+通量具有共同的必要性：在肝细胞中，谱系限制性的Ca2+缓冲与明显的胞质空泡化相关，这些空泡由脂质阴性的囊泡构成，提示其为停滞的溶酶体或自噬体；而在胰腺腺泡细胞中，则与聚集/错误折叠蛋白的积累相关。

采用药理学抑制剂进行的机制研究表明，两种组织中分别存在不同的分子参与因素。在肝细胞中，抑制Pikfyve或其下游效应分子——溶酶体Ca2+通道TRPML1——可表型模拟Ca2+缓冲。相比之下，在腺泡细胞中，抑制Pick1产生了类似的相关效应。这些数据表明，Pikfyve和Pick1是与Ca2+耦联的酒精反应相关的器官特异性组分。值得注意的是，在肝细胞中通过药理学激活TRPML1可重现类似酒精诱导的Ca2+动力学，但会增加巨噬细胞募集和细胞死亡，这表明Ca2+信号传导对于酒精反应是必需的，但在被增强时也可能具有有害作用。综上，我们的结果支持这样一种模型：酒精在肝脏和胰腺中诱导共享的Ca2+动力学变化，并受组织特异性分子节点的调控。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.21.742910v1?rss=1

🏷️ 酒精暴露 钙信号 斑马鱼 肝细胞 胰腺腺泡细胞 器官特异性调控