RegFM：用于人类转录调控的可解释、上下文感知基础模型

转录调控受顺式调控元件（cis-regulatory elements, CREs）与反式作用调控因子之间相互作用的支配，并且这种作用方式具有特定情境依赖性。尽管DNA基础模型和单细胞基础模型已经使大规模调控生物学建模成为可能，但大多数模型仅表征序列或细胞状态中的一种，因此限制了其捕捉情境依赖性基因调控的能力。在此，我们提出RegFM——一种面向人类转录调控的情境感知基础模型。RegFM将转录调控视为顺式调控序列（例如CREs）与反式作用调控因子（例如转录因子（TFs）和染色质调控因子（CRs））之间的对话，通过将长程CRE表征与TF和CR活性相耦合来实现建模。基于大规模ENCODE和CELLxGENE转录组谱进行训练后，RegFM学习到以基因为中心的调控表征，并能够泛化到未见过的细胞情境中。在包括基因表达预测、顺式调控元件注释、双价启动子和剂量敏感性分类以及扰动响应预测在内的广泛任务中，RegFM均持续优于现有方法。RegFM展现出作为一种可扩展且可解释的人类转录调控建模框架的潜力，并为理解情境依赖性的基因调控程序提供了新的见解。

转录调控受顺式调控元件（cis-regulatory elements, CREs）与反式作用调控因子之间相互作用的支配，并以情境特异性的方式进行。尽管DNA基础模型和单细胞基础模型已使得大规模建模调控生物学成为可能，但大多数模型仅表征序列或细胞状态中的一种，因此限制了其捕捉情境依赖性基因调控的能力。在此，我们提出RegFM——一种面向人类转录调控的情境感知基础模型。RegFM将转录调控视为顺式调控序列（如CREs）与反式作用调控因子（如转录因子（transcription factors, TFs）和染色质调控因子（chromatin regulators, CRs））之间的“对话”，通过将长程CRE表征与TF和CR活性耦合起来实现这一建模。基于大规模ENCODE和CELLxGENE转录组表达谱进行训练后，RegFM学习得到以基因为中心的调控表征，并可泛化至未见过的细胞情境。在包括基因表达预测、顺式调控元件注释、双价启动子与剂量敏感性分类以及扰动响应预测在内的广泛任务中，RegFM相较现有方法均表现出稳定提升。RegFM成为一个可扩展且可解释的人类转录调控建模框架，并为理解情境依赖性的基因调控程序提供了新的见解。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.17.744355v1?rss=1

🏷️ 转录调控 基础模型 顺式调控元件 转录因子 单细胞转录组 可解释人工智能