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α-突触核蛋白（α-syn）是一种内在无序蛋白，其过表达会在秀丽隐杆线虫中触发线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）通路的慢性激活，并伴随多巴胺能（DAergic）神经变性的加剧。将UPRmt的主要转录调控因子atfs-1的功能缺失（lf）突变引入α-syn线虫后，可显著保护其免受α-syn诱导的DA神经元丢失。利用这一致敏的神经保护遗传背景，我们在线虫atfs-1(lf)突变体中开展了F3正向遗传筛选，以鉴定与α-syn表达的DA神经元中神经变性调控相关的分子组分。对纯合突变动物进行增强型神经变性的检测，发现了多个相互独立的等位基因。其中，我们鉴定出编码组蛋白赖氨酸去甲基化酶（H3K27me3）的新无义等位基因jmjd-1.2（与人类KDM7A、PHF2和PHF8同源）和jmjd-3.1（与酵母CYC8同源）。另一株系携带twk-14的一个无义等位基因。该基因编码一种在哺乳动物中称为KCNK12的保守蛋白，可促进被动背景K+漏电流，从而设定并稳定静息膜电位。为进一步考察这些基因产物与DA神经变性的关联，我们采用了神经元靶向RNA干扰、突变体，或两者联合的方法。在α-syn + atfs-1(lf)背景下，当jmjd-1.2、jmjd-3.1或twk-14分别被单独耗减时，均观察到DA神经变性。这些结果表明，编码既往已被表征的H3K27me3去甲基化酶的jmjd-1.2和jmjd-3.1，以及尚未被表征、与人类KCNK12直系同源的twk-14基因产物，天然具有抵御α-syn诱导神经毒性的保护作用。
α-突触核蛋白（α-syn）是一种天然无序蛋白，其过表达会在秀丽隐杆线虫中触发线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）通路的慢性激活，并加剧多巴胺能（DAergic）神经变性。将UPRmt的主要转录调控因子atfs-1的功能缺失（lf）突变引入α-syn线虫后，可显著保护其免受α-syn诱导的DA神经元丢失。利用这一致敏的神经保护遗传背景，我们在线虫C. elegans的atfs-1(lf)突变体中进行了F3正向遗传筛选，以鉴定与α-syn表达的DA神经元中神经变性调控相关的分子组分。
对纯合突变动物进行了神经变性加重表型的检测，并发现了多个相互独立的等位基因。其中，我们鉴定出编码组蛋白赖氨酸去甲基化酶（H3K27me3）的新无义突变等位基因jmjd-1.2（与人类KDM7A、PHF2和PHF8同源）和jmjd-3.1（与酵母CYC8同源）。另一株系携带twk-14的一个无义突变等位基因。该基因编码一种在哺乳动物中称为KCNK12的保守蛋白，可促进被动背景K+漏电流，从而设定并稳定静息膜电位。
为进一步考察这些基因产物与DA神经变性的关联，我们采用了神经元靶向RNA干扰、突变体或两者结合的方法。当分别耗竭jmjd-1.2、jmjd-3.1或twk-14时，在α-syn + atfs-1(lf)遗传背景下可观察到DA神经变性。这些结果表明，编码既往已鉴定的H3K27me3去甲基化酶的jmjd-1.2和jmjd-3.1，以及尚未被表征、与人类KCNK12直系同源的twk-14基因产物，天然具有抵御α-syn诱导神经毒性的保护作用。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.17.745327v1?rss=1
🏷️ 秀丽隐杆线虫 α-突触核蛋白 多巴胺能神经元 神经变性 正向遗传筛选 线粒体未折叠蛋白反应