代谢综合征小鼠模型中葡萄糖和β-淀粉样蛋白转运障碍的表现

在人类及小鼠模型中的研究提示，表现出胰岛素抵抗和代谢失调的代谢综合征，可能与阿尔茨海默病（AD）的病理改变相关；后者以淀粉样蛋白β（Aβ）积聚和脑内低代谢为特征。然而，代谢综合征通过何种潜在生物学机制影响AD脑内这些病理变化，目前仍不清楚。我们假设，胰岛素抵抗是导致血脑屏障（BBB）对Aβ肽和葡萄糖转运发生改变的原因。为检验该假设，我们在表现出代谢综合征的高脂饮食（HFD）喂养小鼠模型中采用放射性标记配体（125I-Aβ40、125I-Aβ42和18F-FDG）进行研究。此外，我们还评估了从低脂饮食（LFD）喂养和HFD喂养小鼠脑微毛细血管中分离获得的多种分子介质的表达变化。 我们的研究结果表明，HFD喂养小鼠出现了外周胰岛素抵抗和肥胖。此外，与LFD喂养小鼠相比，HFD喂养小鼠表现出Aβ肽内流速率增加，以及18F-FDG（一种葡萄糖替代示踪剂）内流速率降低。这些转运变化与HFD喂养小鼠BBB内皮中RAGE表达升高（负责将Aβ从血浆转运至脑内的受体）以及GLUT1（葡萄糖转运蛋白）表达降低有关；而LFD喂养小鼠中未见此变化。此外，HFD喂养小鼠还出现了胰岛素信号传导受损，表现为pAKT和pERK表达降低。在体外极化BBB内皮细胞单层模型中，抑制AKT或ERK磷酸化可导致与上述相似的Aβ和葡萄糖摄取变化。 这些结果表明，高脂饮食诱导的代谢综合征可能导致BBB功能障碍，其特征为Aβ从血浆向脑内的转运增加以及BBB处葡萄糖转运减弱，从而加重AD病理标志物的表达。

在人类及小鼠模型中的研究提示，表现为胰岛素抵抗和代谢失调的代谢综合征，可能与阿尔茨海默病（AD）的病理变化有关；这些病理变化以淀粉样β（Aβ）积聚和脑内低代谢为特征。然而，代谢综合征影响AD脑内这些病理改变的潜在生物学机制仍不清楚。我们提出假设：胰岛素抵抗是导致血脑屏障（BBB）对Aβ肽和葡萄糖转运发生改变的原因。为检验这一假设，我们在表现出代谢综合征的高脂饮食（HFD）喂养小鼠模型中使用了放射性标记配体（125I-Aβ40、125I-Aβ42和18F-FDG）。此外，我们评估了取自低脂饮食（LFD）和HFD喂养小鼠脑微毛细血管中多种分子介质表达的变化。我们的研究结果表明，HFD喂养小鼠出现了外周胰岛素抵抗和肥胖。此外，与LFD喂养小鼠相比，HFD喂养小鼠表现出Aβ肽内流速率增加，而18F-FDG（一种葡萄糖替代示踪物）内流速率降低。这些转运变化与HFD喂养小鼠BBB内皮中RAGE（介导Aβ从血浆向脑内转运的受体）表达增加以及GLUT1（葡萄糖转运蛋白）表达降低有关，相较于LFD喂养小鼠更为明显。此外，在HFD喂养小鼠中还观察到胰岛素信号传导受损，表现为pAKT和pERK表达降低。在体外极化BBB内皮细胞单层中，抑制AKT或ERK磷酸化导致了与上述类似的Aβ和葡萄糖摄取变化。这些结果表明，高脂饮食诱导的代谢综合征可能导致BBB功能障碍，其特征为Aβ从血浆向脑内的转运增加以及BBB处葡萄糖转运减少，从而加重AD病理标志物的表达。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.15.741912v1?rss=1

🏷️ 代谢综合征 血脑屏障 β-淀粉样蛋白转运 葡萄糖转运 胰岛素抵抗 阿尔茨海默病