可切割信号肽控制膜蛋白TMEM165的拓扑结构及其高尔基体靶向定位

TMEM165是一种定位于高尔基体的多跨膜蛋白，参与二价阳离子稳态调控，并与先天性糖基化障碍相关，然而其N端生物发生机制此前尚未得到解析。在此，我们证明TMEM165含有一个具有功能性的可切割信号肽，该信号肽对于其正确的高尔基体靶向和膜拓扑形成是必需的。该信号肽的缺失会导致蛋白质错误定位，并引起拓扑改变，使N端暴露于胞质；而进一步延长N端缺失则可恢复其高尔基体定位及整体膜拓扑，这与多跨膜蛋白通常由第一跨膜结构域介导插入膜的机制一致。重要的是，这种N端截短形式仍然对锰诱导的降解具有响应性，并可部分恢复TMEM165缺陷相关的糖基化异常，表明延伸的N端区域对于TMEM165的核心功能并非必需。综上，这些发现表明信号肽是决定TMEM165生物发生的关键因素，并提示其保守性不仅可能有助于膜靶向，还可能在早期生物发生过程中维持N端适当的腔内环境。

TMEM165是一种定位于高尔基体的多跨膜蛋白，参与二价阳离子稳态，并与先天性糖基化障碍相关，然而其N端的生物发生机制迄今仍未得到解析。在此，我们证明TMEM165含有一个具有功能的可切除信号肽，该信号肽对于其正确的高尔基体定位和膜拓扑结构是必需的。该信号肽的缺失会导致蛋白质错误定位，并引起拓扑改变，使N端暴露于胞质；而更大范围的N端缺失则可恢复其高尔基体定位和整体膜拓扑，这与多跨膜蛋白通常由第一跨膜结构域介导插入膜中的机制一致。重要的是，这种N端截短形式仍然对锰诱导的降解具有响应性，并且能够部分恢复与TMEM165缺陷相关的糖基化异常，表明延伸的N端区域对于TMEM165的核心功能并非必需。综上，这些发现确定了该信号肽是TMEM165生物发生的关键决定因素，并提示其保守性不仅可能有助于膜靶向，还可能有助于在早期生物发生过程中维持N端适当的腔内环境。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.19.745746v1?rss=1

🏷️ TMEM165 信号肽 膜蛋白拓扑 高尔基体定位 糖基化障碍