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人多能干细胞来源的肠类器官在疾病建模、药物筛选和再生医学中具有巨大前景。然而，传统肠类器官主要由上皮组成，尺度较小，且缺乏重现炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）等肠道疾病病理生理过程所需的多细胞复杂性。在此，我们报道了从诱导多能干细胞（iPSCs）开发出厘米级、纯三维自组织的人肠类器官（IOs），其涵盖多种组织谱系，包括上皮、间充质、平滑肌、神经元、免疫细胞和血管系统。这些类器官在第100天以上实现功能成熟，表现出有节律的类蠕动样收缩；至第147天，其呈现出包括腔道、隐窝样结构、杯状细胞和平滑肌在内的组织学结构。重要的是，这是首次在纯三维培养体系中、在无任何外部刺激（如电刺激、化学刺激或机械刺激）的情况下，自发且自主地产生神经—肌肉谱系，并成熟形成具有功能的神经肌肉接头，驱动肉眼可见的类蠕动样收缩，仅通过体外培养即可模拟肠道运动，而无需任何异种移植。第115天的单细胞RNA测序鉴定出四大主要谱系中的12种细胞亚型，重现了发育中人肠道的细胞多样性。利用该平台，我们建立了由LPS/IFN-γ诱导的IBD模型，重现了包括上皮破坏、免疫细胞浸润和IL-6升高在内的关键病理特征。转录组分析证实了NF-κB和JAK2-STAT3通路的激活、多模式细胞死亡以及免疫募集机制的启动，均与临床IBD病理一致。此外，我们还构建了培养7天和21天的肠癌模型，显示异常增生，并建立了一个证明具有抗炎功效的益生菌共培养体系。综上，这些结果确立了厘米级肠类器官作为一种具有生理相关性的多细胞平台，可用于肠道疾病建模和治疗干预评估。
人多能干细胞来源的肠类器官在疾病建模、药物筛选和再生医学方面展现出巨大前景。然而，传统肠类器官主要由上皮构成，规模较小，并且缺乏重现炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）等肠道疾病病理生理过程所必需的多细胞复杂性。在此，我们报道了一种由诱导多能干细胞（iPSCs）发育而来的厘米级、纯3D自组织人肠类器官（IOs）的构建方法，该类器官涵盖多种组织谱系，包括上皮、间充质、平滑肌、神经元、免疫细胞和血管系统。这些类器官在培养至第100天后实现功能成熟，表现出有节律的类蠕动收缩；至第147天时，其已呈现包括腔道、隐窝样结构、杯状细胞和平滑肌在内的组织学结构。值得重要指出的是，这是首次在纯3D培养体系中、在无任何外部刺激（如电刺激、化学刺激或机械刺激）的条件下，自发且自主地产生神经-肌肉谱系，并成熟形成具有功能的神经肌肉接头，从而驱动肉眼可见的类蠕动收缩，完全通过体外培养模拟肠道运动，而无需任何异种移植。第115天的单细胞RNA测序鉴定出隶属于四大主要谱系的12种细胞亚型，重现了发育中人肠道的细胞多样性。利用该平台，我们建立了由LPS/IFN-γ诱导的IBD模型，重现了包括上皮破坏、免疫细胞浸润和IL-6升高在内的关键病理特征。转录组分析进一步证实了NF-κB和JAK2-STAT3通路的激活、多模式细胞死亡以及免疫募集机制的启动，均与临床IBD病理一致。此外，我们还构建了分别培养7天和21天的肠癌模型，显示出异常增生，并建立了一个证实具有抗炎效果的益生菌共培养体系。综上，这些结果确立了厘米级肠类器官作为一种具有生理相关性的多细胞平台，可用于肠道疾病建模及治疗干预评估。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.18.745659v1?rss=1
🏷️ 肠道类器官 iPSC 神经免疫血管整合 炎症性肠病模型 结直肠癌模型 单细胞RNA测序