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背景：神经精神共病在慢性肾脏病（CKD）中高度常见，但其潜在神经机制仍缺乏明确界定。方法：我们建立了多种CKD小鼠模型，并确定腺嘌呤诱导模型为研究神经行为改变的最适平台。焦虑易感性被操作性定义为在阈下不可预测应激（SUS）后出现焦虑样行为，并采用SUS范式结合行为学测定进行评估。采用区域聚焦的c-Fos图谱绘制、光纤光度法和化学遗传学操控来探究神经环路活动。应用药理学和遗传学方法研究血管紧张素II（Ang II）信号传导的作用。最后，通过激活下丘脑室旁核（PVN），结合体内多光子显微成像技术，探索脑至肾的反馈机制。 结果：CKD小鼠在标准检测中未表现出一致的基线焦虑样表型，但在阈下不可预测应激后出现了显著的焦虑样行为。区域聚焦的c-Fos谱分析和光纤光度法鉴定出中央杏仁核（CeA）是CKD中对应激致敏的边缘系统节点。对CeA中GABA能神经元的化学遗传学抑制减轻了焦虑样行为，支持CeA活动具有功能性作用。从机制上看，CKD升高了循环Ang II水平，并增强了外周给予FAM-Ang II相关信号在CeA中的积聚。CeA特异性的Agtr1a敲低减轻了焦虑样行为，并减弱了应激诱发的CeA钙反应增强。进一步的探索性实验还显示，在轻度肾损伤模型中，持续性激活PVN谷氨酸能神经元会加重早期肾损伤标志物。这些发现支持一种肾至脑模型，即CKD使CeA应激环路处于预敏化状态，而局部Ang II AT1R信号传导促进了应激诱导焦虑样行为的行为学表达，同时可能存在脑至肾的反馈成分。 结论：CKD通过一种以CeA为中心、涉及局部Ang II AT1R信号传导的机制促进应激诱导的焦虑易感性。这些发现表明，CeA中Ang II AT1R信号传导可能是CKD相关应激性情感脆弱性的潜在促成因素。
背景：神经精神共病在慢性肾脏病（CKD）中高度常见，但其潜在神经机制仍未得到充分界定。方法：我们建立了多种CKD小鼠模型，并确定腺嘌呤诱导模型是研究神经行为改变的最合适平台。焦虑易感性被操作性定义为在阈下不可预测应激（SUS）后出现的焦虑样行为，并通过SUS范式结合行为学测定进行评估。采用区域聚焦的c-Fos定位分析、光纤光度法和化学遗传学操控来探究神经环路活动。应用药理学和遗传学方法研究血管紧张素II（Ang II）信号传导的作用。最后，通过激活下丘脑室旁核（PVN），并结合体内多光子显微成像技术，探索脑向肾反馈机制。
结果：CKD小鼠在标准测定中未表现出一致的基线焦虑样表型，但在阈下不可预测应激后出现了显著的焦虑样行为。区域聚焦的c-Fos谱分析和光纤光度法鉴定出中央杏仁核（CeA）是CKD中对应激敏化的边缘系统关键节点。对CeA的GABA能神经元进行化学遗传学抑制可减轻焦虑样行为，支持CeA活动具有功能性作用。在机制方面，CKD升高了循环Ang II水平，并增强了外周给予的FAM-Ang II相关信号在CeA中的积聚。CeA特异性的Agtr1a敲低减轻了焦虑样行为，并削弱了应激诱发的CeA钙反应增强。进一步的探索性实验还显示，在轻度肾损伤模型中，持续激活PVN谷氨酸能神经元会加重早期肾损伤标志物。这些发现支持一种肾向脑模型，即CKD可预激CeA应激环路，而局部Ang II AT1R信号传导促进了应激诱导焦虑样行为的行为表达，并且可能存在脑向肾的反馈成分。
结论：CKD通过一种以CeA为中心、涉及局部Ang II AT1R信号传导的机制促进应激诱导的焦虑易感性。这些发现提示，CeA中Ang II AT1R信号传导可能是CKD相关应激性情感脆弱性的潜在促成因素。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.16.744184v1?rss=1
🏷️ 慢性肾脏病 焦虑易感性 中央杏仁核 血管紧张素II AT1R信号通路