可离子化脂质促进内体膜曲率重塑并改变其波动动力学

内体逃逸效率低下是利用脂质纳米颗粒（LNP）进行核酸治疗药物细胞内递送的关键障碍。可离子化脂质（IL）的使用已显著提高了载荷递送效率，然而其与内体膜相互作用的物理基础及其在内体逃逸中的作用仍不清楚。有研究提出，随着IL在内体酸化过程中转变为阳离子，静电亲和性会促进LNP与内体的融合。在本文中，我们提出了一种附加机制：IL从LNP重新分配至宿主膜中，通过调节膜的弹性性质和曲率，降低内体破裂的能量阈值。为验证这一点，我们定量测定了具有临床相关性的IL和ATP结合脂质的自发曲率，并在与内体相关的pH条件下测量了具有内体相关组成的巨型单层囊泡（GUV）的膜力学性质。小角X射线散射（SAXS）测量表明，将IL和ATP脂质掺入内体模拟膜会使自发曲率向更负的数值偏移。微吸管抽吸实验表明，掺入IL和ATP脂质的膜，其表观面积压缩模量降低。此外，这些膜表现出增强的涨落振幅和改变的弛豫行为，这与脂质插入以及由pH或ATP驱动的膜失稳相关的膜扰动相一致。在促进IL或ATP结合脂质发生分配的条件下，我们进一步观察到膜弯曲刚度降低以及膜张力异质性增加。综上，这些结果支持这样一种模型：IL（以及新近开发的ATP结合脂质）会分配进入内体膜，使膜软化并产生局部曲率受挫，从而在自然酸化过程中促进内体破裂。通过定量关联脂质组成与膜弹性及涨落动力学变化之间的关系，本研究为理解脂质重新分配如何促进内体逃逸并提高递送效率提供了生物物理学框架。

内体逃逸效率低下是利用脂质纳米颗粒（LNPs）进行核酸治疗药物胞内递送的关键障碍。可离子化脂质（ILs）的使用显著提高了载荷递送效率，然而，其与内体膜相互作用的物理基础及其在内体逃逸中的作用仍不清楚。已有研究提出，随着ILs在内体酸化过程中带正电，静电亲和力会促进LNPs与内体的融合。在本文中，我们提出了另一种机制，即ILs从LNPs重新分配至宿主膜中，通过调节膜的弹性性质和曲率来降低内体破裂的能量阈值。为检验这一假设，我们量化了具有临床相关性的ILs和ATP结合脂质的自发曲率，并在与内体相关的pH条件下测量了具有内体相关组成的巨大单层囊泡（GUVs）的膜力学性质。小角X射线散射（SAXS）测量表明，将ILs和ATP脂质掺入内体模拟膜后，会使自发曲率向更负的数值偏移。微吸管抽吸实验表明，掺入ILs和ATP脂质的膜其表观面积压缩模量降低。此外，这些膜表现出增强的涨落振幅和改变的弛豫行为，这与脂质插入以及由pH或ATP驱动的不稳定化相关的膜扰动相一致。在促进ILs或ATP结合脂质发生分配的条件下，我们进一步观察到膜弯曲刚度降低以及膜张力异质性增加。综上，这些结果支持如下模型：ILs（以及新近开发的ATP结合脂质）会分配进入内体膜，使膜软化并产生局部曲率受挫，从而在自然酸化过程中促进内体破裂。通过定量关联脂质组成与膜弹性及涨落动力学变化之间的关系，本研究为理解脂质重新分配如何促进内体逃逸并提高递送效率提供了一个生物物理学框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.17.745287v1?rss=1

🏷️ 脂质纳米颗粒 内体逃逸 可离子化脂质 膜曲率重塑 膜力学 生物物理